Susceptibilidad a la aparición de alternancias en el miocardio hipertrófico

MARIÁNGELO, J.I.E.; VITTONE L.; MARIÁNGELO, J.I.E.; VITTONE L.; SILVESTRI MA; MUNDIÑA-WEILENMANN C;; SILVESTRI MA; MUNDIÑA-WEILENMANN C;; SALAS MA; SAID M.; SALAS MA; SAID M.

Mar del Plata

Congreso; XXVI Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2019

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Introducción. La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo cardiovascular que conduce a insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica e insuficiencia renal crónica. Resultados del último estudio RENATA-2 (Registro Nacional de HTA) indican que en nuestro país la prevalencia de esta enfermedad es del 36,3% en la población adulta. La HTA es una de las causas que determinan con mayor frecuencia la hipertrofia ventricular izquierda (HVI). El desarrollo de la HVI surge como una respuesta adaptativa que reduce el estrés de la pared ante la sobrecarga de presión, pero simultáneamente constituye un poderoso factor de riesgo, independiente del nivel de presión, para la mortalidad total y cardiovascular. El corazón hipertrófico presenta entre otras complicaciones, una mayor predisposición a arritmias ventriculares que en su expresión más severa (taquicardia y fibrilación ventricular) pueden conducir a muerte súbita. Diversos factores contribuyen a la compleja fisiopatología de la arritmogénesis en la HVI: cambios hemodinámicos, factores neuroendocrinos, remodelamiento estructural y eléctrico. Además el miocardio hipertrófico presenta frecuentemente alternancias. A nivel celular, éstas son oscilaciones cíclicas latido a latido de la amplitud del transitorio de calcio (Ca), la amplitud de la contracción y/o la duración del potencial de acción que pueden favorecer la generación de arritmias. Estas alteraciones suelen presentarse no sólo en la hipertensión crónica que conduce a la insuficiencia cardiaca, sino en etapas evolutivas tempranas de la enfermedad y también son sustrato para la aparición de arritmias. Wan y col. (2005) demostraron que el inicio de las alternancias está precedido por alteraciones en la liberación y retoma de Ca del retículo sarcoplasmático (RS). La liberación de Ca del RS se realiza a través del receptor de rianodina (RyR2), cuya actividad está regulada por iones, proteínas asociadas a él y modificaciones post-traduccionales. En trabajos previos demostramos que cambios post-traduccionales del RyR2, como su fosforilación y su oxidación, predisponen a la arritmogénesis post-isquémica. Objetivo. Nuestro objetivo fue estudiar en el miocardio hipertrófico de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) la vulnerabilidad a la aparición de alternancias y su relación con cambios postraduccionales en el RyR2. Materiales y Métodos. Se aislaron corazones de ratas Wistar normotensas y espontánemante hipertensas (SHR) de edades crecientes 3, 6 y 12 meses y se perfundieron por la técnica de Langendorff. Los corazones se expusieron al desafío fisiológico de un aumento súbito de la frecuencia cardíaca (de 4 a 8,5 Hz) a efectos de evaluar la respuesta contráctil así como la aparición de alternancias. Se evaluó la contractilidad basal (4 Hz) a través de la máxima velocidad de desarrollo de la presión (+dP/dt). Resultados. El aumento de frecuencia no modificó la respuesta contráctil en los corazones de ratas Wistar a todas las edades estudiadas, pero produjo un efecto inotrópico negativo en los corazones de ratas SHR de 6 y 12 meses (Figura 1A). Este efecto inotrópico negativo se asoció con la aparición de alternancias (Figura 1B). Finalizados los protocolos, los corazones fueron congelados en N2 líquido y en homogenatos de ventrículo izquierdo se midieron cambios postraduccionales del RyR2. La fosforilación del RyR2 en los sitios específicos para las proteínas quinasas dependientes de AMPc y Ca-calmodulina no mostró diferencias entre las dos cepas estudiadas a las distintas edades. Entre las modificaciones oxidativas del RyR2 estudiamos la formación de puentes disulfuro inter-subunidades. In vitro se ha demostrado que estos cambios redox del RyR2 desestabilizan al canal. En los corazones de ratas SHR de 6 meses de edad se observó un aumento en la formación de dímeros del RyR2, detectados por Western Blot en geles no reductores, que no se evidenció en ratas Wistar de la misma edad (Figura 1C). Conclusiones. Nuestros resultados nos permiten establecer que a partir de los 6 meses de edad, los corazones de ratas SHR presentan una disminución de la contractilidad y una mayor vulnerabilidad a la aparición de alternancias, cuando son expuestos a un aumento súbito de la frecuencia de estimulación. Es interesante destacar que estos cambios ocurrieron asociados a alteraciones redox del RyR2. La búsqueda de estrategias terapéuticas capaces de prevenir o revertir los cambios postraduccionales del RyR2, podrían resultar beneficiosas en el miocardio hipertrófico en etapas tempranas de la hipertensión.