CIC   05421
CENTRO DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES "DR. HORACIO EUGENIO CINGOLANI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
REDUCCIÓN DE LA HIPERTROFIA CARDÍACA EN RATAS ESPONTÁNEAMENTE HIPERTENSAS MEDIANTE EL SILENCIAMIENTO ESPECÍFICO DEL NHE1 CON RNA DE INTERFERENCIA
Autor/es:
MARIELA B. NOLLY, PATRICIO E. MORGAN
Lugar:
Tucuman
Reunión:
Congreso; XXII Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2015
Resumen:
El intercambiador
sodio hidrógeno 1 (NHE1) es una proteína de membrana que facilita el
intercambio de H+ por Na+. Su hiperactividad se vincula
al desarrollo de hipertrofia cardíaca patológica (HCP). Experimentalmente ha
sido demostrado que la inhibición farmacológica del NHE1 es beneficiosa para la
HCP y su posterior evolución hacia la insuficiencia cardíaca. Dichos resultados
no pudieron ser trasladados a la clínica debido a que los efectos adversos que
surgieron durante los mismos, obligaron a la suspensión de los estudios. El
objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto sobre la HCP del silenciamiento específico y localizado al corazón del
intercambiador NHE1 utilizando un RNA pequeño de interferencia (shNHE1) incorporado
a un lentivirus (L-shNHE1), empleando un modelo
de ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Los
animales fueron divididos en dos grupos, los inyectados con la secuencia específica
que inhibe al NHE1 (L-shNHE1, n=10) y los controles inyectados con la secuencia
desordenada que no lo inhibe (L-shSCR, n=6). Para favorecer el ingreso del
siRNA al miocardio, se lo integro al genoma de un lentivirus (L-shNHE1) y se lo
inyectó en un sólo sitio de la pared anterolateral del ventrículo izquierdo del
corazón (VI). Al final del período experimental (30 días), los animales fueron
sacrificados y sus corazones extraídos. El VI fue pesado (PVI) y normalizado
por el peso del animal (PC) y la longitud de la tibia (LT). Los resultados
obtenidos muestran que treinta días luego de
la inyección del lentivirus, la expresión proteica del NHE1 se redujo a 53.3 ± 3 % en el VI del L-shNHE1 comparado con el grupo
control inyectado con L-shSCR, sin afectar dicha expresión en otros órganos
como hígado y pulmón. Los índices de
hipertrofia peso del VI (PVI)/peso corporal y PVI/longitud de la tibia se
redujeron significativamente en los animales inyectados con L-shNHE1 (2.32 ± 0.5 y 19.30 ± 0.42 mg/mm, respectivamente)
comparados con las ratas inyectadas con L-shSCR (2.68 ± 0.06 y 21.53 ± 0.64
mg/mm, respectivamente). Los análisis histológicos demostraron una reducción
del área de sección transversal de los cardiomiocitos en los animales tratados
con L-shNHE1 comparados con los L-shSCR (309,81 ± 20,86 μm2 vs.
424,52 ± 21 μm2, p< 0.05). Estudios ecocardiográficos al comienzo
y al final del período experimental revelaron que la expresión del shNHE1 durante
30 días indujo una reducción del 9 % en la masa del VI. Además, los animales
tratados con L-shNHE1 evidenciaron una reducción en el espesor de la pared del
VI sin cambios en la dimensión del diámetro diastólico del VI y de la presión
arterial, acompañado de un aumento del estrés parietal. Por otro lado el acortamiento
medio ventricular no se modificó a pesar del aumento en la tensión de la pared,
sugiriendo una mejora en la función cardíaca. Los resultados obtenidos
experimentalmente con el silenciamiento específico del NHE1 en el corazón
sugieren una estrategia terapéutica alternativa para el tratamiento de la HCP,
evitando los efectos indeseables de una
inhibición generalizada.