El intercambiador Na+/H+ cardíaco (NHE-1) como punto de bifurcación de la hipertrofia cardíaca hacia el fenotipo fisiológico o patológico

YEVES AM; VILLA-ABRILLE MC; PÉREZ NG; ENNIS IL

Buenos Aires

Congreso; XXI Congreso Argentino de Hipertensión Arterial, Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA); 2014

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

Antecedentes: La hiperactividad del NHE-1 juega un papel crítico en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca (HC) patológica, sin embargo su vinculación con la HC fisiológica no ha sido dilucidada. Objetivo: Evaluar la relevancia del NHE-1 en el desarrollo de HC fisiológica. Metodología y resultados: Utilizamos ratas Wistar macho adultas sometidas a una rutina de entrenamiento (natación, 90 min/día, 5 días/semana, 3 meses; grupo E) y sus respectivos controles sedentarios (grupo S). El entrenamiento provocó el desarrollo de HC (peso biventricular/longitud tibial 22.0 vs 24.3 mg/mm, S vs. E; p<0.05). La HC fue de tipo fisiológico ya que no se evidenció fibrosis (% de colágeno intersticial 1.73±0.05 vs. 1.42±0.09; S vs. E; p<0.05) ni cambios significativos en la expresión del marcador de HC patológica BNP. Exploramos las rutas de señalización intracelular involucradas hallando activación de la ERK1/2 (100±18.4 vs. 164±17.4 %; S vs. E; p<0.05) pero no de la fosfatasa calcineurina, crítica en la fisiopatología de la HC patológica (100±10.2 vs. 95.6±12.5 %; S vs. E; p<0.05). La vía de ERK1/2 fosforila y activa al NHE-1, por ello evaluamos la fosforilación del intercambiador en el sitio de consenso para esta vía (residuo Ser703) detectando un aumento (100± 9.25 vs. 134±10.15; S vs. E; p<0.05) de modo similar a lo que ocurre en la HC patológica. La hiperactividad del NHE-1 provoca aumento del Na+ intracelular que favorece el aumento del Ca2+ intracelular a través del modo inverso del intercambiador Na+/Ca2+. Este incremento del Ca2+ se asocia a activación de la calcineurina y el desarrollo de HC patológica. Por ello exploramos en cardiomiocitos aislados la función del NHE-1 en presencia de IGF-1, el inductor más relevante de HC fisiológica. La actividad del NHE-1 evaluada según el eflujo de H+ (JH) durante la recuperación de una acidosis sostenida (situación en la que la fosforilación del NHE-1 por la vía de la ERK1/2 es responsable de estimular su actividad) fue significativamente reducida en presencia de IGF-1 (JH a pHi 6.8: 3.11±0.41 vs.1.41±0.26, control vs. IGF-1 respectivamente, p<0.05). Este efecto se previno cuando el IGF-1 se utilizó en presencia de wortmanina, inhibidor de PI3-K, eslabón inicial en la señalización intracelular disparada por activación del receptor de IGF-1 (JH a pHi 6.8: 3.04±0.47). Estos resultados junto al antecedente de la propuesta de una fosforilación inhibitoria del NHE-1 por AKT motivaron el análisis de la fosforilación del NHE-1 en el sitio de consenso para AKT en el miocardio hipertrófico de las ratas entrenadas. Hallamos un aumento significativo de la fosforilación en dicho sitio en el miocardio hipertrófico (100±9.6 vs. 152±19.4%; S vs. E; p<0.05). Conclusión: el NHE-1 sería un punto de bifurcación en la señalización intracelular que conduce al desarrollo de HC fisiológica y patológica. La hiperactividad del NHE-1 favorecida por su fosforilación por la vía de la ERK1/2 conduciría al aumento del Na+ y del Ca2+ intracelular, activación de calcineurina y desarrollo de HC patológica. En cambio, la fosforilación inhibitoria del NHE-1 dependiente AKT evitaría su hiperactividad desviando la señalización hacia el fenotipo de HC fisiológica.