Síntesis y evaluación biológica de compuestos triazólicos como inhibidores de la enzima InhA

DIEGO GHIANO; NINA LIU; PETER TONGE; GUILLERMO R. LABADIE

Mar del Plata

Simposio; XIX simposio nacional de química orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La tuberculosis (TB) es un problema de salud a escala global. Según estimaciones de la OMS, un tercio de la población mundial se encuentra infectada con Mycobacterium tuberculosis (MTB), el microorganismo causante de la TB. Adicionalmente, la aparición de cepas multiresistentes y extremadamente resistentes a las drogas disponibles, dificultan su tratamiento y requieren de atención inmediata para su control y su posible erradicación. La ruta II de biosíntesis de ácidos grasos (AGSII) es la responsable de la elongación de ácidos grasos precursores de los ácidos micólicos, componentes fundamentales de la membrana de las micobacterias. La enzima enoil CoA reductasa FabI (InhA, EC 1.3.1.38), es el blanco de compuestos con actividad antimicrobiana de la AGSII, siendo un blanco validado para el desarrollo de drogas antibacterianas, incluyendo TB. Con el objetivo de avanzar en la búsqueda de nuevas drogas para el tratamiento de la TB nos propusimos sintetizar bibliotecas de triazoles 1,4-disustituidos mediante reacciones ?click? catalizadas con Cu(I). Teniendo en cuenta los estudios realizados por Tonge y col, 2 quien utilizó la estructura del Triclosan 1 como punto de partida para preparar inhibidores de la enzima InhA, se diseñaron una serie de análogos teniendo catecol como sustituyente del carbono 4 del triazol, teniendo el N1 como punto de introducción de diversidad 2. Utilizando condiciones clásicas se sintetizaron 19 análogos con rendimientos de entre 65% y el 82%. Los ensayos de inhibición contra la enzima mostraron que seis de estos compuestos presentaron actividad inhibitoria, siendo el mejor de la serie el compuesto 2d