Las vías de señalizacón del TGFb1 están involucradas en la migración e invasión celular inducidas por un disruptor endocrino en células de cáncer mamario

MIRET N; PONTILLO C ; VENTURA C; CAROZZO A; CHIAPPINI F; KLEIMAN D; FERNANDEZ N; COCCA C; RANDI A

Mar del Plata

Congreso; LX Reuni¨®n Cient¨ªfica Anual Sociedad Argentina de Investigaci¨®n Cl¨ªnica (SAIC).; 2015

La exposici¨®n a contaminantes org¨¢nicospersistentes puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de c¨¢ncer demama. El Hexaclorobenceno (HCB) es un contaminante ambiental, exponi¨¦ndose lapoblaci¨®n a trav¨¦s del alimento, el agua y el aire. Es un compuestotipo-dioxina y un ligando d¨¦bil del Receptor de Hidrocarburos Arom¨¢ticos (AhR).Demostramos que el HCB act¨²a como disruptor end¨®crino, estimulandoproliferaci¨®n, migraci¨®n, invasi¨®n y met¨¢stasis en diferentes modelos de c¨¢ncerde mama. El Factor de Crecimiento Transformante-¦Â1 (TGF-¦Â1) es cr¨ªtico enmorfog¨¦nesis mamaria y est¨¢ activado en c¨¢ncer de mama. Objetivo: estudiar en c¨¦lulasde c¨¢ncer de mama humano MDA-MB-231, a) la acci¨®n del HCB (0,005; 0,05; 0,5 y 5¦ÌM) sobre expresi¨®n, activaci¨®n y v¨ªas del TGF-¦Â1 (Western Blot), b) implicanciadel TGF-¦Â1 en la migraci¨®n (cierre de herida) e invasi¨®n (transwell) inducidaspor el t¨®xico, c) la regulaci¨®n cruzada entre TGF-¦Â1/AhR (RT-qPCR). Resultados:el HCB (0,05; 0,5 y 5 ¦ÌM) incrementa los niveles proteicos de TGF-¦Â1 (p<0.01)y su activaci¨®n (p<0.01) a 2 y 6 h, as¨ª como estimula la fosforilaci¨®n de Smad3(p<0.01) y las v¨ªas independientes de Smad (JNK p<0.01 y p38 p<0.05) a5, 15 y 30 min. La acci¨®n del HCB sobre la migraci¨®n e invasi¨®n depende deSmad3, JNK y p38, mientras que ERK1/2 est¨¢ involucrado en migraci¨®n (p<0.01).El t¨®xico reduce los niveles de ARNm del AhR de manera dosis-dependiente (0,05y 5 ¦ÌM, p<0.01), similar al tratamiento con TGF-¦Â1 (p<0.001), en cambio,ejerce el efecto opuesto en presencia de inhibidor de TGF-¦Â1 (5 ¦ÌM, p<0.01).La activaci¨®n del AhR por HCB aumenta el contenido de ARNm del TGF-¦Â1 (0,05 y 5¦ÌM, p<0.05). Conclusi¨®n: en MDA-MB-231, el HCB induce expresi¨®n y activaci¨®ndel TGF-¦Â1, modula el cross-talk entre TGF-¦Â1/AhR, y estimula la migraci¨®n einvasi¨®n involucrando v¨ªas dependientes e independientes de Smad3. Estoshallazgos aportan evidencias acerca del mecanismo molecular de acci¨®n del HCBen la progresi¨®n del c¨¢ncer de mama.