Regulación cruzada entre receptores H1 y H2 a histamina por ligandos agonistas y agonistas inversos

DÍAZ NEBREDA A; ECHEVERRÍA E; ZAPPIA C D; DAVIO C; FERNANDEZ NATALIA; MONCZOR F; SHAYO C

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS). Mar del Plata. Noviembre de 2015; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Los receptores H1 y H2 a histamina (RH1 y RH2) son receptoresacoplados a proteína G, que regulan la producción de IPs y de AMPcrespectivamente. Se coexpresan en varios tejidos y regulan procesosfisiológicos y patológicos como alergia/inflamación, secreción gástrica,neuromodulación, proliferación y diferenciación celular. Previamentehemos descrito en células leucémicas U937 y en células CHO quesobreexpresan RH1 y RH2 que el tratamiento con sus agonistas(AGO) conduce a la desensibilización (DSS) cruzada de ambosreceptores. El objetivo de este trabajo es profundizar el estudio de laDSS cruzada causada por AGO o AGO inversos de estos receptores.En células HEK293T transfectadas con RH1 y RH2 observamos queel estímulo con AGO H1 induce la DSS del RH2. Dado que la DSShomóloga de ambos receptores involucra la participación de GRK2,evaluamos que dominio de GRK2 participa en la DSS cruzadautilizando las mutantes GRK2K220R y GRK2D110A (sin actividadkinasa y RGS, respectivamente). El dominio kinasa resultó necesariopara la DSS heteróloga. Por otro lado, evaluamos la capacidad deAGO H2 de interferir sobre la respuesta inflamatoria/antiinflamatoriade agonistas/agonistas inversos del RH1, respectivamente. Para ello,cotransfectamos células HEK293T con RH1, RH2 y un plásmido quecodifica para luciferasa río abajo del promotor de IL6. En este sistema,se observó que el AGO H2 revirtió los efectos sobre la actividad delreportero inducidos por AGO y AGO inversos H1. Por último,determinamos en células U937 que ligandos AGO inversos del RH1pueden, al igual que los AGO, causar una DSS cruzada de larespuesta del RH2. Estos resultados describen mecanismosinvolucrados en la regulación cruzada entre los RH1 y RH2 y muestranevidencias de la implicancia que dichos mecanismos poseen sobre laregulación de procesos fisiológicos/patológicos modulados porligandos antihistamínicos, ampliamente utilizados en la clínica paracombatir situaciones de tipo alérgico-inflamatorias.