Preparación de análogos acíclicos quirales de nucleósidos mediante el uso de aldolasas dependientes de piruvato

M. PALAZZOLO; A. IRIBARREN; E. LEWKOWICZ

La Plata

Congreso; 5 ENREBB; 2012

Los nucleósidos modificados son moléculas clave en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones virales debido a su acción sobre enzimas blanco. Hasta la fecha, más de 40 análogos de nucleósidos han sido aprobados en terapias contra los virus del herpes, los retrovirus, los virus de las hepatitis B y C y el citomegalovirus, entre otros [1]. El descubrimiento de la actividad antiviral de dos análogos acíclicos de guanosina y adenosina en 1978, 9-(2-hidroxietoximetil)-guanina, conocido como aciclovir, y S-9-(2,3-dihidroxipropil)-adenina (S-DHPA) respectivamente, dio inicio al estudio de este tipo de compuestos. Estas estructuras poseen una cadena alquílica unida a un átomo de N de la base nitrogenada, sustituida con al menos un grupo hidroxilo, que simula el anillo furanósico de los nucleósidos naturales. El enlace N-C de los derivados acíclicos posee mayor estabilidad química y enzimática respecto de la unión N-glicosídica de los nucleósidos naturales [2]. Las aldolasas son enzimas que catalizan reacciones de formación de nuevos enlaces C-C estereoselectivamente [3]. Por ello, constituyen una herramienta promisoria y novedosa para producir análogos acíclicos quirales de nucleósidos a través procesos con menor impacto ambiental respecto de las tradicionales metodologías de síntesis orgánica. En el presente trabajo, se utilizaron dos enzimas complementarias, la 2-oxo-4-hidroxi-glutarato aldolasa (KHGA) y la ácido siálico aldolasa (NeuAcA), para preparar estructuras análogas a DHPA mediante la condensación de piruvato y distintas bases nitrogenadas purínicas y pirimidínicas conteniendo un grupo 2-oxoetilo en las posiciones N-9 y N-1 (Figura 1), respectivamente, con buenos rendimientos. Actualmente, se encuentra en estudio la estereoselectividad de las biotransformaciones desarrolladas.