informe Científico Técnico Final

TODARO, LAURA

2010-07-09/2011-07-09

Biológica

Enfermedades no endemicas

los objetivos específicos serán: 1. Analizar si las diferentes subpoblaciones celulares de las líneas LM38-LP difieren en la expresión de las distintas isoformas PKC y su regulación por retinoides. Se estudiará la expresión de las distintas isoformas de PKC ya sea en forma constitutiva o luego del tratamiento con retinoides. Además, se evaluará si el tratamiento con retinoides modula la expresión y/o actividad de moléculas río abajo de PKC, estudiando principalmente las vías de las MAPKs MEK/ERK, p38 y PI3K/Akt. 2. Evaluar si la inhibición de las PKCs modula la respuesta de las células al tratamiento con retinoides. Previo al tratamiento con ATRA, se inhibirán farmacológica o genéticamente distintas isoformas de PKC a fin de: 2.a Analizar respuestas biológicas relacionadas con el crecimiento (proliferación, senescencia, y apoptosis) y la progresión tumoral (motilidad, invasión) en la línea LM38-LP. 3. Separar y comenzar a caracterizar el nicho stem/progenitor de la línea LM38-LP a fin de estudiar la relación entre PKC y los receptores RARs como una posible terapia especíca contra el cáncer de mama.En los últimos años, el uso de los retinoides en el tratamiento y/o prevención de la patología tumoral ha tenido resultados controversiales, siendo efectivo en el tratamiento de la APL, pero sin similares resultados para el tratamiento de los tumores sólidos. A partir del surgimiento de la hipótesis de considerar a las células stem/progenitoras como participantes activas en la transformación maligna de los linajes luminales y mioepiteliales de los tumores mamarios, el estudio del “nicho stem” es uno de los puntos más importantes de estudio para el desarrollo de nuevas terapias. Si tenemos en cuenta que el RA actúa como modulador de la proliferación y diferenciación en distintos tipos celulares, y puede ejercer algunos de sus efectos sobre la reversión del fenotipo maligno a través de interacciones con algunas isoformas de la PKC y que esta quinasa participa de una vía de renovación celular en el nicho stem mamario, (via no canónica de Wnt), nos preguntamos si alguna de las moléculas involucradas en estas interacciones serían un mejor blanco terapéutico para el tratamiento eficaz del cáncer. Teniendo como hipótesis que modulando la via PKC conjuntamente con el tratamiento diferenciador de los retinoides se inhibiría la progresión de los tumores de mama nos proponemos dilucidar cuales son los mejores blancos terapéuticos que nos permitan, con una terapia combinada, inhibir la progresión tumoral a través de la reducción de la expansión del nicho stem/progenitor, utilizando como modelo la línea LM38-LP.