Derivados de acridona como agentes inhibidores de la síntesis del ARN de JUNV

CLAUDIA S. SEPÚLVEDA; CYBELE C. GARCÍA; E DAMONTE; FASCIO, M. L.; NORMA B. D´ ACCORSO; MAITE L. DOCAMPO PALACIOS; ROLANDO F. PELLÓN

Buenos Aires

Congreso; X Congreso Argentino de Virologia; 2011

SAV

Arenaviridae es una familia de virus envueltos con genoma de ARN bisegmentado, con unaestrategia de codificación ambisentido. Varios patógenos humanos que representan un serioproblema para la salud pública se encuentran en esta familia: el virus de Lassa (LASV) enÁfrica, así como los virus Junín (JUNV), Machupo (MACV), Guaranito (GTOV) y Sabiá(SABV), en América del Sur. Los mismos son agentes etiológicos de fiebres hemorrágicasvirales con alto nivel de morbilidad y mortalidad, y con creciente emergencia global en laúltima década.Aunque se han estudiado diferentes tipos de compuestos por su actividad inhibitoriacontra los arenavirus, hasta el momento no se cuenta con una quimioterapia específica ysegura, siendo la búsqueda de compuestos antivirales para el tratamiento de estos virusun esfuerzo permanente.En la evaluación inhibitoria anti-arenavirus de una serie de N-alil-acridonas, surgió elderivado 10-alil-6-cloro-4-metoxi-9(10H)-acridona, designado como 3f, el cual resultó serun potente y selectivo agente antiviral contra JUNV. La efectividad de 3f para inhibir lamultiplicación de JUNV no fue afectada de manera importante por el inóculo viral inicial,mostrando curvas de dosis-respuesta similares en los ensayos de inhibición del rendimientoviral realizados en células Vero en el rango de 0.2-40 unidades formadoras de placa(UFP)/célula. Los estudios sobre el mecanismo de acción demostraron que 3f es capaz deinterferir con la replicación intracelular del virus a través de una fuerte inhibición de lasíntesis del ARN viral, observándose una reducción de casi 3 log en la cantidad de RNAviral, cuantificada por PCR en tiempo real en cultivos celulares infectados y tratados con elcompuesto comparados con cultivos celulares infectados no tratados. La adición deguanosina exógena recuperó parcialmente la infectividad de JUNV en las células tratadascon 3f en una manera dosis-dependiente, sugiriendo que la inhibición de la enzima celularinosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) sería un blanco de 3f y que la reducción delos niveles de GTP por la inhibición de esta enzima contribuiría a su acción antiviral, perola parcialidad de la reversión indicaría que éste no sería el único mecanismo operante. Lacomparación de 3f con otros dos inhibidores de virus con genoma de ARN como laribavirina y el ácido micofenólico, mostraron que la ribavirina no actuaría contra JUNV através de la inhibición de la IMPDH mientras que la actividad antiviral anti-JUNV del ácidomicofenólico estaría mayormente dirigida a esta enzima.