Nuevos candidatos biofarmacéuticos de segunda generación destinados a salud humana

CEAGLIO, NATALIA; DEPETRIS, MATÍAS; ETCHEVERRIGARAY, MARINA; KRATJE, RICARDO; OGGERO EBERHARDT, MARCOS

Ciudad Autónoma de buenos Aires. Argentina

Congreso; ETIF 2008 – 5º Congreso y Exposición para la Industria Farmacéutica y Afines; 2008

ETIF 2008

Actualmente, un importante número de productos bioterapéuticos representados por moléculas sometidas a  procesos de diseño e ingeniería de proteínas se encuentran  en fase de desarrollo, en etapa de evaluación clínica o en el mercado farmacéutico. El objetivo de los mencionados procedimientos se basa en modular propiedades de las proteínas tales como eficacia, estabilidad, especificidad, inmunogenicidad y farmacocinética. Los mecanismos utilizados incluyen la manipulación de la estructura primaria, incorporación de modificadores químicos, modificaciones post-traduccionales y, entre otros, generación de proteínas de fusión.En esta presentación se analizarán nuevas moléculas que se encuentran en fase de desarrollo en el Laboratorio de Cultivos Celulares con el objetivo de preparar dos biofármacos con diferente expectativa clínica, pero íntimamente relacionados con la misma proteína: interferón-alfa humano (hIFN-alfa). Se trata de las líneas de trabajo: i) Obtención de fragmentos recombinantes de cadena única scFv anti-IFN-alfa (M. Depetris, R. Kratje, M. Etcheverrigaray, M. Oggero Eberhardt), y ii) Obtención de muteínas hiperglicosiladas de IFN-alfa (N. Ceaglio,  M. Etcheverrigaray, R. Kratje, M. Oggero Eberhardt), cuyos investigadores se consideran se incluyen en orden alfabético como co-autores a los fines de esta presentación.Por un lado, se halla en desarrollo un fármaco destinado al tratamiento de patologías donde el incremento del hIFN-alfa endógeno juega un rol clave en el inicio y/o sostenimiento de la enfermedad. Estas características convierten al hIFN-alfa en una molécula candidata a ser neutralizada mediante anticuerpos terapéuticos. Para ello se obtuvieron, en primera instancia, fragmentos recombinantes de cadena única scFv anti-IFN-alfa con el fin de generar anticuerpos humanizados con capacidad neutralizante de  su actividad biológica.En el segundo caso, debe considerarse al hIFN-alfa como proteína recombinante que en su formulación farmacéutica habitual (hormona no glicosilada producida en bacterias) es utilizada en terapéutica humana para el tratamiento de diversas patologías de naturaleza viral y tumoral. Su empleo origina la aparición de efectos colaterales indeseables debido a las elevadas y continuas dosis que se aplican como consecuencia de su rápida depuración plasmática. Con el objetivo de incrementar la actividad biológica in vivo prolongando la duración de su acción, se encuentra en fase de desarrollo una nueva molécula de IFN-alfa humano recombinante en la que se han generado sitios adicionales de N glicosilación mediante mutagénesis sitio dirigida. Estas modificaciones han logrado variantes de rhIFN-alfa con propiedades farmacocinéticas mejoradas e incremento de la eficacia terapéutica in vivo en animales de experimentación, permitiendo proyectar la potencialidad de estos derivados para su empleo en salud humana.