SPARC induce la expresión de COX-2 y la expansión de células mieloides supresoras en cáncer de mama

LEANDRO GÜTTLEIN; RAUL GERMÁN SPALLANZANI; LORENA BENEDETTI; EDGARDO SALVATIERRA; CECILIA ROTONDARO; ANDREA LLERA; NORBERTO ZWIRNER; OSVALDO PODHAJCER

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) y LXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología (SAI); 2014

SPARC es una glicoproteína extracelular que se expresa en tejidos con alta tasa de remodelación, injuria y cáncer, regulando múltiples funciones celulares. En trabajos anteriores demostramos que su silenciamiento en la línea celular 4T1 de adenocarcinoma mamario murino, reduce el crecimiento tumoral e inhibe las metástasis pulmonares en ratones BALB/c. Estos resultados se correlacionan con un aumento del infiltrado de linfocitos T CD8+ y una disminución de la expresión de genes inflamatorios como IL-6 y COX-2. Dado que estos genes son conocidos mediadores de la expansión de células mieloides supresoras (MDSCs), el objetivo del presente trabajo es evaluar la contribución de SPARC expresado por el epitelio tumoral de cáncer de mama a la expansión de MDSCs así como identificar los mediadores moleculares de esta función. En primer lugar, se comparó el porcentaje de células Gr1+CD11b+ en ratones Balb/c portadores de tumores 4T1 parentales y con silenciamiento de SPARC mediante citometría de flujo. En segundo lugar, se cuantificó la expresión del ARNm de COX-2 en esferoides de líneas celulares 4T1, LM3 y MCF7 con diferentes niveles de SPARC mediante RT-qPCR. Demostramos que los animales portadores de tumores 4T1 con silenciamiento de SPARC presentan menores porcentajes de MDSCs en bazo (6,9±3,2 vs. 25,3±2,0 p<0,001), en pulmón (0,7±0,2 vs. 6,2±0,9 p<0,001) y en médula ósea (48,0±6,4% vs. 62,1±5,3 ns), aunque mayor porcentaje en tumor primario (42,7±8,6 vs. 13,0±,1 p<0,05). Por otra parte, determinamos que el silenciamiento de SPARC en 4T1 y LM3 correlaciona con la disminución de la expresión de COX-2, mientras que la sobreexpresión de SPARC en MCF7 y el tratamiento con hSPARC exógena en 4T1 aumentan la expresión de la enzima. En conjunto, nuestros resultados sugieren que SPARC expresado por las células malignas de cáncer de mama regula en forma autócrina los niveles de COX-2 y contribuye a la expansión de MDSCs, generando así un ambiente favorable para el escape inmunológico del tumor.