DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE INHIBIDORES DE ESFINGOSINA QUINASA 2 CON ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA

MARCELA VETTORAZZI; RODRIGO TOSSO; GARCIA BIASOTI; PARRAVICINI, OSCAR; SEBASTIAN ANDUJAR; ANA M. RODRIGUEZ; ENRIZ, RICARDO D.

San Luis

Congreso; Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa) y la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE),; 2018

RICIFA-SAFE

Se ha sugerido que los inhibidores de Esfingosina quinasa II (SphK2) pueden tener utilidad terapéutica en enfermedadesinflamatorias y/o autoinmunes. Sin embargo, a pesar de estos avances, aún queda mucho por conocer acerca de los papelesfisiológicos y patológicos de esta isoenzima. Para entender mejor las funciones de SphK2 en enfermedadesautoinmune/inflamatorias, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de SphK2 con selectividad sobre SphK1. A diferencia delo que ocurre con SphK1, para el cual se ha desarrollado un gran número de inhibidores, se han descrito muy pocos inhibidorespotentes de SphK2 y la mayoría de ellos solo muestran una actividad moderada contra SphK2.En este trabajo presentamos el diseño y la síntesis de nuevos inhibidores de SphK2 con nuevos andamiajes estructurales.Estos compuestos se diseñaron a partir de un estudio de modelado molecular, en el que se tuvieron en cuenta las interaccionesmoleculares que estabilizan los diferentes complejos. Mediante síntesis orgánica se obtuvo una serie de varios compuestos conactividades inhibidoras significativas, resultando particularmente interesante 7-bromo-2- (2-feniletil) -2,3,4,5-tetrahidro-1,4- epoxinafto [1,2-b] azepina, que es un inhibidor específico de SphK2, no ejerce ningún efecto citotóxico y tiene un potente efecto antiinflamatorio. Se encontró que este compuesto inhibe la adhesión de las células mononucleares al endotelio disfuncional sin afectar marcadamente las interacciones entre los neutrófilos y las células endoteliales. La información obtenida de nuestro estudio teórico y experimental puede ser sumamente útil en la búsqueda de nuevos inhibidores de SphK2 que desempeñan unpapel destacado en diferentes enfermedades, especialmente en trastornos inflamatorios y cardiovasculares.