Búsqueda de nuevos inhibidores de la Poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG), asistido por computadora, como potenciales drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

CARAM F; ALBERCA L.; BELLERA C.; TALEVI A.

CABA

Simposio; XIX Simposio Internacional sobre Enfermedades Desatendidas; 2019

Mundo Sano

La poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) está involucradaen múltiples procesos de reparación genómica, regulaciónde la transcripción y apoptosis. Se sospecha que la enzimaPARG de los hospedadores es esencial para que el TripanosomaCruzi pueda llevar a cabo la infección. Esto ha sidodemostrado tanto mediante experimentos de inhibición ysilenciamiento de la enzima humana PARG (huPARG comocon inhibidores conocidos de la enzima y líneas celularesshut up, donde se observó que las infecciones disminuyeronmarcadamente1. Estas condiciones hacen que la hu-PARG se postule como un potencial nuevo blanco para labúsqueda de tratamientos para la enfermedad de Chagas.Nuestro objetivo es desarrollar modelos computacionales,mediante el uso de herramientas de aprendizaje automáticosupervisado, capaces de identificar nuevos inhibidoresde la huPARG, y subsecuentes aplicaciones en campañasde cribado virtual. Hemos compilado una base de datos demoléculas testeadas contra huPARG. A partir de la misma,mediante el uso de semi-correlaciones y selección de variablesbasada en exploración de subespacios aleatorios2,hemos inferido 1000 modelos clasificatorios capaces de reconocernuevos inhibidores. Estos fueron validados por unacampaña de cribado retrospectivo, mediante la siembra deun pequeño número de inhibidores conocidos, en un grannúmero de señuelos obtenidos mediante la aplicación de laaplicación Enhanced Directory Of Useful Decoys (DUD-e). Seestimaron diversas métricas de enriquecimiento (área bajo lacurva Característica Operativa del Receptor - AUROC, factorde enriquecimiento -EF- y BEDROC)3 y se ensayaron diferentesesquemas de aprendizaje por ensamblado. El mejorensamble fue aplicado en una campaña prospectiva de cribadovirtual de la base DrugBank v.5.1.0, estimando el valorpositivo predictivo (PPV) para cada uno de los compuestos.Se obtuvieron modelos individuales de buen desempeño(los tres mejores modelos obtuvieron AUROCs superiores a0,880 en la campaña de cribado retrospectiva. Sin embargo,el ensamble de los 21 mejores modelos mediante aplicacióndel operador MIN a los scores de los modelos individuales(MIN-21) mejoró muy significativamente las métricas de enriquecimiento:AUROC de 0,98, EF1% de 51% y BEDROC de0,86. Por este motivo fue utilizada para cribar la base de datosonline DRUGBANK v.5.1.0.