ACIDO VALPROICO Y DERIVADOS COMO ANTICONVULSIVOS: IMPORTANCIA DE LA REACTIVIDAD DE LA FUNCIÓN CARBOXILATO Y CARBOXAMIDA

NIEVES C. COMELLI; ALICIA H. JUBERT; EDUARDO A. CASTRO

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; XXIX CONGRESO ARGENTINO DE QUIMICA Centenario de la Asociación Química Argentina; 2012

Asociacion Química Argentina

En base al conocimiento adquirido sobre las propiedades estructurales y electrónicas en vacio y solución de mínimos globales en la hipersuperficie de energía potencial del acido Valproico (Vpa) y los derivados: propilvalproato (Prvpa), isopentilvalproato (Ispvpa), bencilvalproato (Benvpa), 1-isobutanol valproato (Isbvpa), 1-secbutanol valproato (Secvpa) y valpromida (Vpd), N-etilvalpromida (Etvpd), N-etilaminovalpromida (Etavpd), N-isopropilvalpromida (Ipvdp), N-alfafenetilvalpromida (Aphvpd), N-benzidrilvalpromida (Bzvpd), N-ciclohexilvalpromida (Chvpd), 4-valproilamidobencenosulfonamida (Suvpd) y N,N-dimetilvalpromida (Dmvpd) a nivel de teoría B3LYP/6-311++G**(6d,10f) [1]; en este trabajo describimos las propiedades estructurales y electrónicas de la conformación activa de Vpa y derivados según las especificaciones estereoquímicas del patrón farmacofórico antiMES [2] y discutimos los cambios respecto de las propiedades de los mínimos en solución modelado usando el modelo del continuo polarizable (PCM). Para el análisis exploramos las diferencias energéticas de las conformaciones bioactivas respecto del mínimo en solución DE(Kj.mol-1), el arreglo espacial final de la regiones hidrofóbica y polar y las propiedades de la función O9=C8-X10: descriptores de la planaridad de Winkler-Dunitz (t, cC y cX), valores de rC8=O9 , rC8-X10, cargas naturales en la región polar y átomos vicinales (QO9, QC8, QX10, QCR1 y QCR2) y la carga que describe la interacción del par de electrones de X10 con el sistema p (nX10®p*C=O). También reportamos valores del potencial Electrostático Molecular [V(r)] y los índices de reactividad de la DFT: potencial químico (μ), dureza (η), electrofilia (ω) y las funciones de Fukui que indican reactividad hacia el ataque electrofílico y nucleofílico en la región O9=C8-X10 de Vpa y derivados. En particular, la correlación de la información de V(r) y los valores de función de Fukui se usó para describir la acción del Vpa y derivados en procesos actuando como electrófilo/nucleófilos con algún grado de transferencia de carga electrónica [3]. La geometría activa inicial para el Vpa y derivados se obtuvo ajustando la conformación de los diedros d1-2-4-5, d2-4-5-6 y d4-5-6-7 en las estructuras de mínima energía en solución a una donde la conformación de partida presente los valores correspondientes a -64°, -152° y -180°, respectivamente. Esta geometría fue optimizada sin restricción en presencia del potencial electrostático del agua (solución) usando el modelo del continuo polarizado (PCM) a nivel B3LYP/ 6-31+G**con el software Gaussian 03. Las estructuras resultantes se usaron para calcular las funciones de onda a nivel de teoría B3LYP/PCM/6-311++G** (6d, 10f) y B3LYP/PCM/6-31G**. Las propiedades estéreo-electrónicas de estas funciones de onda fueron correlacionadas con la actividad farmacológica reportada en la literatura. Con los resultados disponibles inferimos razones a la mejora de la actividad biológica en derivados del Vpa con la funcionalización a amida, explicamos el diferenciado perfil farmacológico en la serie y modelamos un sitio activo de un receptor hipotético del Vpa y derivados como drogas antiMES Referencias [1] N.C.Comelli, Tesis Doctoral, Estudio espectroscópico y teórico del acido valproico y algunos compuestos derivados con actividad antiepiléctica, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de la Plata, 2011. [2] L. Gavernet, M. J. Dominguez Cabrera, L. Bruno-Blanch, G. Estiu, Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 1556. [3] A. Toro-Labbé, P. Jaque, J. S. Murray, P. Politzer, Chemical Physics Letters, 407 (2005) 143 En base al conocimiento adquirido sobre las propiedades estructurales y electrónicas en vacio y solución de mínimos globales en la hipersuperficie de energía potencial del acido Valproico (Vpa) y los derivados: propilvalproato (Prvpa), isopentilvalproato (Ispvpa), bencilvalproato (Benvpa), 1-isobutanol valproato (Isbvpa), 1-secbutanol valproato (Secvpa) y valpromida (Vpd), N-etilvalpromida (Etvpd), N-etilaminovalpromida (Etavpd), N-isopropilvalpromida (Ipvdp), N-alfafenetilvalpromida (Aphvpd), N-benzidrilvalpromida (Bzvpd), N-ciclohexilvalpromida (Chvpd), 4-valproilamidobencenosulfonamida (Suvpd) y N,N-dimetilvalpromida (Dmvpd) a nivel de teoría B3LYP/6-311++G**(6d,10f) [1]; en este trabajo describimos las propiedades estructurales y electrónicas de la conformación activa de Vpa y derivados según las especificaciones estereoquímicas del patrón farmacofórico antiMES [2] y discutimos los cambios respecto de las propiedades de los mínimos en solución modelado usando el modelo del continuo polarizable (PCM). Para el análisis exploramos las diferencias energéticas de las conformaciones bioactivas respecto del mínimo en solución DE(Kj.mol-1), el arreglo espacial final de la regiones hidrofóbica y polar y las propiedades de la función O9=C8-X10: descriptores de la planaridad de Winkler-Dunitz (t, cC y cX), valores de rC8=O9 , rC8-X10, cargas naturales en la región polar y átomos vicinales (QO9, QC8, QX10, QCR1 y QCR2) y la carga que describe la interacción del par de electrones de X10 con el sistema p (nX10®p*C=O). También reportamos valores del potencial Electrostático Molecular [V(r)] y los índices de reactividad de la DFT: potencial químico (μ), dureza (η), electrofilia (ω) y las funciones de Fukui que indican reactividad hacia el ataque electrofílico y nucleofílico en la región O9=C8-X10 de Vpa y derivados. En particular, la correlación de la información de V(r) y los valores de función de Fukui se usó para describir la acción del Vpa y derivados en procesos actuando como electrófilo/nucleófilos con algún grado de transferencia de carga electrónica [3]. La geometría activa inicial para el Vpa y derivados se obtuvo ajustando la conformación de los diedros d1-2-4-5, d2-4-5-6 y d4-5-6-7 en las estructuras de mínima energía en solución a una donde la conformación de partida presente los valores correspondientes a -64°, -152° y -180°, respectivamente. Esta geometría fue optimizada sin restricción en presencia del potencial electrostático del agua (solución) usando el modelo del continuo polarizado (PCM) a nivel B3LYP/ 6-31+G**con el software Gaussian 03. Las estructuras resultantes se usaron para calcular las funciones de onda a nivel de teoría B3LYP/PCM/6-311++G** (6d, 10f) y B3LYP/PCM/6-31G**. Las propiedades estéreo-electrónicas de estas funciones de onda fueron correlacionadas con la actividad farmacológica reportada en la literatura. Con los resultados disponibles inferimos razones a la mejora de la actividad biológica en derivados del Vpa con la funcionalización a amida, explicamos el diferenciado perfil farmacológico en la serie y modelamos un sitio activo de un receptor hipotético del Vpa y derivados como drogas antiMES Referencias [1] N.C.Comelli, Tesis Doctoral, Estudio espectroscópico y teórico del acido valproico y algunos compuestos derivados con actividad antiepiléctica, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de la Plata, 2011. [2] L. Gavernet, M. J. Dominguez Cabrera, L. Bruno-Blanch, G. Estiu, Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 1556. [3] A. Toro-Labbé, P. Jaque, J. S. Murray, P. Politzer, Chemical Physics Letters, 407 (2005) 143