Estudio teorico de las propiedades estructurales y de reactividad de las formas conformacionales mas estables del acido valproico y derivados funcionales

COMELLI, NIEVES CAROLINA,; FUENTEALBA, PATRICIO,; CASTRO, EDUARDO ALBERTO; JUBERT ALICIA

Salta

Congreso; XVI Congreso Argentino de Fisicoquimica y Quimica Inorganica; 2009

Universidad Nacional de Salta

Las propiedades estructurales y electrónicas del acido Valproico (Vpa) y derivados funcionales: Valpramida (Vpd), N-etilvalpramida (EtVpd), N,N-Dimetilvalpramida (Dmvpd), N-isopropilvalpramida (Ipvpd), valproato de propilo (Prvpa) con actividad antiepiléptica han sido estudiadas por metodologías mecanocuánticas. Las conformaciones de mínima energía de cada derivado se localizaron por reoptimización a nivel B3LYP/6-31+G** usando el programa Gaussian 03, de geometrías generadas mediante dinámica molecular implementada en el programa HyperChem usando el campo de fuerza MM+. En cada caso, 50 conformaciones fueron generadas por variación sistemática de todos los parámetros estructurales simulando el calentamiento de la molécula a temperaturas superiores al cero absoluto (900 K), durante un periodo de tiempo adecuado (10 ps) y optimizadas usando el método semiempírico (AM1) a un gradiente menor o igual a 0,05 kcal/Å.mol aplicando el algoritmo de Polak-Riviere de gradientes conjugados. Previa identificación y caracterización de los isómeros estructurales más estables de cada derivado como punto estacionario en la hipersuperficie de energía potencial las propiedades estructurales y de reactividad global y local han sido evaluadas modelando cada estructura en fase condensada usando el Modelo del continuo Polarizable (PCM) [B3LYP/PCM/6-311G**]. Los índices de reactividad global; el potencial químico(m), la dureza(h) y la electrofilicidad (w) han sido evaluadas usando el teorema de Koopman, la función de Fukui fue calculada usando la metodología desarrollada por R. Contreras y colaboradores [1] y el potencial electrostático molecular V(r) según definición dada P. Politzer y J. Murray. A partir de la información estructural y electrónica de los compuestos con actividad biológica, se ofrece una discusión sobre el perfil farmacológico de los derivados del Vpa teniendo en cuenta los factores que regulan las propiedades electrónicas observadas en el esqueleto C(=O)-O/N, con ayuda de cálculos usando orbitales naturales de enlace (NBO). Esta información fue correlacionada con la información disponible sobre nuevos derivados: [N-ethylaminovalpramida (Etavpd), N-Alfafenetilvalpramida (Aphvpd), Nbencidrilvalpramida (Bzvpd), isopentilvalproato (Ispvpa), bencilvalproato  Benvpa) y 1- secbutanol valproato (Secbvpa)] cuya actividad antiepiléptica no ha sido aun determinada experimentalmente [1] R. Contreras, P. Fuentealba, M. Galvan, and P. Perez, Chem. Phys. Lett. 304, (1999)