Estudio teórico de las propiedades estructurales y electrónicas intrínsecas del acido valproico y derivados funcionales

NIEVES C. COMELLI; ROSANA LOBAYAN; ALICIA H. JUBERT ; EDUARDO A. CASTRO

San Andres

Congreso; XXXV Congreso de Químicos Teóricos de Expresión Latina; 2009

Comité organizador local QUITEL 2009

En este trabajo se presenta una descripción mecano-cuántica exhaustiva a nivel de teoría B3LYP/6-311++G**(6d,10f) de las propiedades estructurales y electrónicas, en vacio y en solución, de la estructura molecular del Acido Valproico (Vpa), de siete amidas: Valpromida (Vpd), N-etilvalpromida (Etvpd), N,N-dimetilvalpromida (Dmvpd), N-isopropilvalpromida (Ipvdp), N-etilaminovalpromida (Etavpd), N-Alfafenetilvalpromida(Aphvpd),N-benzidrilvalpromida (Bzvpd)) y cuatro esteres: propilvalproato (Prvpa),isopentilvalproato (Ispvpa), Bencilvalproato (Benvpa), 1-secbutanol valproato (Secbvpa) recientemente reportadas [1]. Las conformaciones de mínima energía de cada derivado se localizaron por reoptimización a nivel B3LYP/6-31+G** usando el programa Gaussian 03, de geometrías generadas mediante dinámicamolecular implementada en el programa HyperChem usando el campo de fuerza MM+. Los isómeros estructurales más estables fueron modelados tambien en fase condensada usando el Modelo del continuo Polarizable (PCM) [B3LYP/PCM/6-31+G**] A partir de un estudio sistemático de la estructura conformacional más estable de cada molécula, se presentan los resultados de las propiedades estructurales, electrónicas y topológicas del grupo polar O=C-(O/N) en R-C(=O)-(O/N) R1R2 [con R= -CH-(C3-H9)2; R1=-H; -CH3; -C2-H5; -CH-(CH3)2; -(CH2)2-CH3; -(CH2)2-CH(CH3)2; -C6H11 ; -(CH2)2-NH2; -CH.OH-CH(CH3)2; -CH2-(C6H5); -CH(CH3)(C6H5);-CH-(C6H5)2;-C6H4.SO2.NH2 y R2=H,-CH3] haciendo uso del análisis topológico de la Función de Localización electrónica, Análisis Orbital Natural de Enlace (NBO) y la Teoría Cuántica de Atomos en Moléculas (QTAIM). Conseguimos derivar datos cuali y cuantitativos relevantes sobre los efectos del reemplazo isostérico del grupo O-H/C en Vpa y esteres por -NH2 -NH-C y N< y los cambios en los mecanismos que regulan la distribución de carga en la región polar.Combinando la información estructural y electrónica obtenida con el perfil farmacológico de los derivados del Vpa reportado en [1] advertimos de la importancia de incluir un átomo de N en la sustitución del grupo valproilo al momento de realizar una búsqueda de derivados más activos a partir del Vpa y encontramos elementos de valor que indican que la funcionalización a amida terciaria no sería una vía conveniente para desarrollar derivados más activos que Vpd.[1] S.M. Tasso, S.Y. Moon, L.E. Bruno-Blanch, G. L. Esti´u, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3857.