Aproximación a la síntesis de tiodisacáridos análogos de la estructura repetitiva del hialuronano

CRISTOFALO, ALEJANDRO E; CAGNONI, ALEJANDRO JAVIER; MARÍA LAURA UHRIG

Mar del Plata

Congreso; Simposio Argentino de Investigaciones en Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

El hialuronano o ácido hialurónico es un componente crítico de la superficie de las células y de la matriz extracelular que posee una estructura repetitiva regular del tipo β-D-GlcA-(1→3)-β-D-GlcNAc-(1c4). Se trata de un polisacárido aniónico perteneciente a la gran familia de los glicosaminoglicanos que no presenta ramificaciones ni grupos sulfato sustituyentes. Su ubicuidad en mamíferos los hace partícipes de numerosas funciones biológicas que van desde la regulación de procesos de proliferación y migración celular hasta angiogénesis e inflamación, en general, por interacción con proteínas a través de mecanismos multivalentes.1En búsqueda de glicomiméticos que interfieran en los caminos metabólicos del hialuronano, presentamos en este trabajo una primera aproximación a la síntesis de los tiodisacáridos β-D-tioGlcA-(1→3)-β-D-GlcNAc y su análogo β-D-tioGlcA-(1→3)-β-D-AlloNAc, convenientemente funcionalizados, para ser posteriormente soportados sobre distintas plataformas a los efectos de obtener ligandos multivalentes. Por tratamiento secuencial de D-glucuronolactona con MeONa/MeOH, Ac2O/Py y HBr/AcOH se obtuvo 1, que se convirtió en el tioglicósido 2 por reacción con KSAc seguido de desacetilación selectiva con MeONa/MeOH/CHCl3 a -60°C.2 Paralelamente, a partir de GlcNAc se preparó la correspondiente sal de tiouronio, la cual, por tratamiento con bromuro de propargilo y NEt3, dio lugar al tioglicósido 3. Éste se encuentra funcionalizado con un grupo alquino terminal para una conjugación subsecuente por química click. Por desacetilación de 3 y tratamiento con α,α-dimetoxitolueno y pTsOH se obtuvo el correspondiente 4,6-O-bencilidén derivado3, que rindió 5 en presencia de Tf2O/Py. La reacción de acoplamiento de los precursores 2 y 5 se llevó a cabo en condiciones controladas (MeCN, -35°C a 0°C, estequiometría 1-1) para obtener así el tiodisacárido 6 β-D-tioGlcA-(1→3)-β-D-AlloNAc (25%). Se evaluó la influencia del grupo protector del amino en la síntesis de 5. Todos los productos obtenidos fueron caracterizados por RMN-1H y 13C