Interacción de análogos de tiodigalactósido multivalentes con galectina-3 humana y lectina de maní: síntesis, evaluación y docking

ALEJANDRO J. CAGNONI; JOSÉ KOVENSKY; MARÍA LAURA UHRIG

Mar del Plata

Congreso; Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Las lectinas participan en numerosos eventos intra- y extracelulares que van desde procesos inmunes hasta metástasis y progresión de tumores.1 La galectina-3 está implicada en procesos inflamatorios y el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, sin embargo, aún no se conoce precisamente su modo de acción. El tiodigalactósido (TDG, 1) se une a las galectinas con una afinidad similar a la del ligando natural, la N-acetillactosamina (2). Se ha demostrado que el modo de unión de ambos disacáridos es similar.2 La lectina de maní es una lectina vegetal que reconoce específicamente residuos de β-galactosa, al igual que las galectinas, por lo que se utiliza habitualmente como un sistema modelo para el estudio del efecto multivalente. En el marco de nuestro proyecto, diseñamos y sintetizamos una nueva familia de ligandos multivalentes inspirada en la estructura de 1, por cicloadición click de 3 con plataformas oligosacarídicas con grupos azida (del tipo de 4). Se evaluó la afinidad de estos compuestos por la galectina-3 humana y la lectina de maní mediante titulaciones por calorimetría isotérmica (ITC). Para la galectina-3 se observó un efecto multivalente significativo, siendo el derivado divalente el de mayor afinidad relativa. Para la lectina de maní, si bien se observó también un efecto multivalente moderado, estos ligandos resultaron de menor afinidad en comparación con la galectina-3 humana. Por otra parte, la alta afinidad relativa observada para los ligandos monovalentes podría deberse a un efecto favorable del anillo aromático del triazol. Estos resultados se compararon con los estudios computacionales de docking, que se realizaron para evaluar las interacciones específicas entre grupos -OH e hidrofóbicos del azúcar con aminoácidos clave del sitio de unión. Se determinó asimismo el rol del anillo triazol en el reconocimiento. Se observaron diferencias significativas en los complejos ligando-proteína para ambas lectinas. Este análisis es relevante para el diseño de nuevas generaciones de ligandos de alta afinidad.