Síntesis de ligandos divalentes con análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa

CAGNONI, ALEJANDRO JAVIER; VARELA, OSCAR; J. KOVENSKY; MARÍA LAURA UHRIG

Villa Carlos Paz, Córdoba

Congreso; Simposio Nacional de Investigación en Química Orgánica; 2011

Los ligandos multivalentes se caracterizan por presentar varias copias de un mismo azúcar enlazadas a una plataforma común y responsables de su afinidad por una determinada proteína. Teniendo en cuenta que el disacárido lactosa es utilizado como modelo tanto en estudios del sitio activo de enzimas hidrolíticas, como en estudios de actividad de galectinas, nos propusimos sintetizar análogos isostéricos que contribuyan al discernimiento de estos procesos de reconocimiento. En este trabajo presentamos la síntesis de ligandos divalentes con residuos de análogos de 3-desoxilactosa, sintetizados por el método desarrollado en el laboratorio, que involucra la adición de Michael a dihidropiranonas seguida de reducción en condiciones de isomerización. Así, por adición conjugada de 1 a las hexo-3-enopiranosid-2-ulosas (2a y 2b) funcionalizadas con un grupo alquino terminal, seguido de reducción del grupo carbonilo con NaBH4 en THF anhidro, se obtuvieron los tiodisacáridos 3a y 3b como productos mayoritarios. El acoplamiento de 3a y 3b con una plataforma derivada de trehalosa se llevó a cabo usando la “reacción click” de cicloadición entre un alquino y una azida, catalizada por Cu(I). La O-desacetilación con NEt3/MeOH/H2O dio lugar a los productos finales libres (4a y 4b). Se evaluó la actividad biológica de los ligandos divalentes como inhibidores de la β–galactosidasa de E. coli. Se determinó que tanto 4a como 4b actúan como inhibidores de tipo mixto de la enzima con Ki de 0,196 y 0,490 mM, respectivamente. Estos tiodisacáridos, análogos isostéricos de lactosa desoxigenados en posición 3- del extremo reductor son de gran utilidad para estudios del sitio activo o sitio de reconocimiento de proteínas, como por ejemplo, enzimas hidrolíticas y lectinas.