Búsqueda computacional y evaluacion in vitro de polifenoles con actividad tripanocida

VALERA-VERA, EDWARD; SAYE, MELISA; REIGADA, CHANTAL; MIRANDA, MARIANA; PEREIRA, CA

CABA

Jornada; XV Jornadas Científicas del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari; 2018

Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari

La arginina quinasa (AK) cs una proteina altamentcconservada en invertebrados que tambien se encuentraen tripanosomatidos. Cataliza la transfcrencia reversiblede un grupo fosfato entre el ATP y la arginina para1Ti.antener el balance energetico celular, y enTrypanoso111a cruzi figura como una enzima importanteen la respuesta al estrcs. Al scr T cmzi cl agenteetiol6gico de la cnfem1cdad de Chagas, y la AK unacnzima involucrada en la rcspucsta al estrcsexperimenta durante el establccimicnto de la infccci6nquc adcmas no tiene homologos en humanos, scprcscnta como un blanco quimioterapcutico intcresante.Distintos cxtractos de plantas han mostrado inhibir laactividad cnzimatica de la AK en una gran varicdad deorganismos, incluidos los trypanosomatidos; y masprccisamcntc algunos polifenolcs han sido cxitosamcntcidcntificados como inhibidores de la cnzima.En este trabajo usamos modelos computacionalcs qucdescriben la interacci6n molecular de distintospolifenolcs con cl sitio activo de la AK de T cruzi(TcAK), partiendo de una base de datos de 326polifenoles encontrados en plantas y usando elprograma AutoDock 4.5 para el modclado. Aquclloscompucstos que tuvieron un modclo de intcracci6nfucrte con el sitio activo de la TcAK se toman como losmas promisorios a inhibir la enzima, por lo que seprocedi6 a buscar cuatcs estaban disponiblcs en clmcrcado para probar si cran capaccs de inhibir laenzirna y matar al parasito en distintos estadios dcl ciclode vida. Finalmcnte se prob6 citotoxicidad en cclulasVero mediante tinci6n con cristal violeta paradetenninar indices de selectividad.De los 5 polifcnolcs probados, la capsaicina y ladclfinidina mostraron la mayor actividad tripanocida encl estadio cclular rclcvantc para la infccci6n enhumanos, tenicndo IC50 en cscalas nanomolarcs y conaltos indices de selcctividad, pero solamcntc ladelfinidina mostr6 ser un fuerte inhibidor de la actividadAK, con un IC50 de 7 ~1M. Futuros estudiosmetab61icos del parasito en presencia de polifcnoles asicomo modelos computacionalcs scran realizados paradetem1inar si en efeto la AK es el blanco molecular delos polifenoles en su actividad tripanocida; de cualquiermanera, la alta activdad anti parasitar.ia y selectividad delos compuestos rcsultantcs mucstran el potencial decstos polifcnoles como moleculas iniciales para eldesarrollo de fannacos anti chagasicos.