Reposicionamiento de fármacos asistido por computadora orientado a la búsqueda de inhibidores de la N-miristoil transferasa

ALBERCA L.; MORALES JF.; ALONSO A.; CORVI M.; TALEVI A.

Santa Fe

Encuentro; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

p { margin-bottom: 0.25cm; direction: ltr; line-height: 120%; text-align: left; }Lasenfermedades desatendidasson un grupo de enfermedades infecciosas que afectan principalmente apersonas en situación de pobreza y con condiciones sanitariasinadecuadas. Dos de las principales enfermedades desatendidasson la enfermedad de Chagas, endémica de países latinoamericanos, yla enfermedad del sueño, endémica de países africanos. A pesar delprogreso en el conocimiento de la biología de los parásitoscausantes de estas afecciones, Trypanosomacruzi y Trypanosomabrucei, las terapias actualmentedisponibles resultan inadecuadas por su alta toxicidad, su baja tasade curación y/o su inadecuada vía de administración. Porello, existe la necesidad de encontrar nuevos fármacos que superenestas limitaciones.Eneste trabajo hemos elegido el reposicionamiento de fármacos asistidopor computadora, una metodología eficiente (en términos de tiempo yrecursos invertidos) para el búsqueda de medicamentos innovadores.Esta estrategia consiste en buscar nuevas indicaciones terapéuticaspara fármacos ya aprobados para su uso clínico, siendoparticularmente relevante para la búsqueda de solucionesterapéuticas novedosas para enfermedades olvidadas. En este trabajo,hemos desarrollado y validado modelos capaces de reconocerinhibidores de la enzima N-miristoil transferasa (NMT) de Trypanosomabrucei. Esta enzima, responsable de la adición de miristato a laglicina N-terminal de ciertas proteínas,ha sido validada genética y bioquímicamente como blanco moleculartanto para T. brucei como para T. cruzi.A partir de una base de datos de compuestos evaluados sobre la NMT deT. brucei, hemos generado 50 modelos capaces de discriminarentre compuestos ?inhibidores? y ?no inhibidores? de estaenzima. Luego de su validación, los 5 mejores modelos fueroncombinados y aplicados al cribado (screening) in silicode la base de datos Drug Bank 3.0, que compila fármacos aprobadospor la FDA. Se determinó el dominio de aplicabilidad de los modelosdesarrollados y se estimó la probabilidad de que los candidatosseleccionados resulten verdaderos positivos en los ensayos invitro, utilizando para esto último gráficos 3D en los que elPositive Predictive Value se representa en función de larelación sensibilidad/especificidad de los modelos y el rendimientode activos de la base de datos cribada. Los modelos identificaron 34compuestos prometedores; 5 de los mismos se adquirieron para suevaluación en modelos bioquímicos y celulares.