MECANISMOS SUBYACENTES A LA DISFUNCIÓN PLAQUETARIA Y NIVELES DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (FT) MEGACARIOCÍTICOS (MK) GATA-1 Y NF-E2 EN EL DESORDEN PLAQUETARIO FAMILIAR CON PREDISPOSICIÓN A LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (DPF/LMA) POR MUTACIÓN DEL RUNX1

GLEMBOTSKY ANA C; KORIN LAURA; MARTA ROSANA F; LEV PAOLA R; SALIM JUAN P; LAGUENS RUBÉN; CABEZA-MECKERT PATRICIA; HELLER PAULA G; MOLINAS FELISA C

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión Científica Anual. Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El DPF causado por mutación del RUNX1 constituye un modelo de estudio del efecto de este FT en el linaje MK. La fisiopatogenia de la disfunción plaquetaria presente en este desorden es poco clara,se describió alteración del pool de depósito y de la activación de la GPIIbIIIa.Dado que el NFE2 cumple un rol en la activación de la GPIIbIIIa, postulamos que RUNX1 modularía la IIbIIIa mediante la regulación de NFE2.El objetivo fue investigar los mecanismos subyacentes a la disfunción plaquetaria y evaluar los niveles de NFE2 y GATA-1 en 4 pacientes de una familia con DPF.Se halló alteración en la agregación plaquetaria,ausencia de liberación de ATP,disminución de gránulos densos(mepacrine), de la expresión de P-selectina en 2 de 3 pacientes y de la activación de GPIIbIIIa (PAC1) en 2 de 4 pacientes por citometría de flujo,alteración en la polimerización de actina por microscopía de fluorescencia y disminución de gránulos alfa y densos por microscopía electrónica.Los niveles plaquetarios de ARNm resultaron aumentados para GATA1 en 4 pacientes,para NFE2 isoformas a y f en 3 de 4 y para RUNX1 en 3 de 3 por PCR en tiempo real. Tanto el pool de depósito como la alteración en la activación de la IIbIIIa contribuyen a la disfunción plaquetaria en el DPF,aunque la participación relativa de ambos es variable en los distintos pacientes.La alteración en la IIbIIIa no es atribuible a defecto en NFE2. Se halló alteración en la polimerización de actina no descripta en DPF,que indicaría un defecto en el mecanismo de outside-in.El aumento en los niveles de expresión de FT asociados a la mutación de RUNX1 sugeriría que RUNX1 modula la expresión de otros FT MK,así como la propia,en forma autoregulatoria.