La Inhibición de la GTPasa Rac aumenta el efecto antitumoral de la simvastatina sobre células de carcinoma mamario

GA CARDAMA; HG. FARINA; DF ALONSO; DE GÓMEZ; P LORENZANO MENNA

Mar del Plata. Argentina.

Congreso; LIII Reunión Annual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La familia de las Rho GTPasas está conformada por proteínas de cerca de 20 kDa que funcionan como interruptores de señales intracelulares, siendo los miembros más estudiados Rho y Rac. Estas proteínas regulan la dinámica del citoesqueleto de actina, afectando la adhesión al sustrato y migración celular. Las estatinas inhiben la síntesis de isoprenoides y colesterol, e interfieren la localización subcelular de la GTPasa Rho, que requiere de geranilgeranilo para su unión a la membrana celular. Por otro lado, las quimerinas estimulan la actividad GTPasa endógena de Rac1, llevándola a su estado inactivo. En este trabajo, exploramos los efectos antitumorales de la simvastatina sobre células cancerosas con niveles disminuidos de Rac-GTP. Se obtuvieron niveles bajos de Rac-GTP transfectando células F3II de carcinoma mamario murino con ß2-quimerina por lipofeccion estable. Al sobreexpresar ß2-quimerina, las células tumorales fueron más sensibles a la simvastatina que las células sin transfectar, mostrando una mayor sensibilidad al desprendimiento del sustrato y un aumento significativo de la apoptosis (p<0,05) luego del cultivo durante 24 h en presencia de la estatina en dosis no citotóxicas (5 a 20 μM). Se estudió también la combinación de simvastatina con azatioprina, una droga que es convertida por el metabolismo celular en 6-tio-guanosina, que a su vez inhibe de manera específica a la proteína Rac. Valorada con el ensayo de MTT, la combinación de simvastatina con azatioprina aumentó significativamente el efecto antiproliferativo sobre células F3II (en % de inhibición, Simvastatina 5 μM: 34±3, Azatioprina 25 μM: 50±3, Simvastatina plus Azatioprina: 70±2; p<0,01). La combinación de una estatina, que afecta la señalización por Rho, con la disminución de los niveles de activación de Rac, por sobreexpresión de quimerinas o un inhibidor específico como la azatioprina, produciría un efecto antitumoral cooperativo sobre cultivos de células F3II de carcinoma mamario murino.