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Las Interacciones Proteína-Proteína (PPI?s) son centrales en todos los procesosbiológicos y están muy a menudo desreguladas durante las enfermedades. En trabajosprevios describimos el diseño y la síntesis de diarilguanidinas originales capaces de inhibir la interacción entre Rac1, una GTPasa involucrada en procesos tumorales, y sus activantes (GEFs), actualmente se encuentran en estudios pre-clínicos.Con el objeto de desarrollar inhibidores más potentes y selectivos se recurrió a la aplicación de reacciones multicomponente para generar bibliotecas originales, en particular la reacción de Ugi. El diseño de la biblioteca se basó en hallar un residuo clave para la interacción entre las proteínas y emplearlo como ancla en todas las estructuras. Por inspección visual de la estructura cristalográfica de Rac1 interaccionando con un fragmento del GEF Tiam1 (PDB 1FOE) se seleccionó como ancla la glutamina 1191 de Tiam1. Decidimos generar bibliotecas donde un grupo Rn de la estructura general contuviera un fragmento capaz de imitar la presencia de una glutamina, que actuaría a modo de ancla (Esquema). Se generó una biblioteca virtual de 151.532 compuestos que posteriormente fue filtrada mediante un screening basado en docking. Se seleccionaron 19 moléculas nuevas cuya conformación predice el posicionamiento del ancla de forma similar a la Gln1191 de Tiam1 en la estructura cristalográfica. Las mismas fueron sintetizadas y caracterizadas con éxito. Actualmente estamos desarrollando ensayos de afinidad de unión por el receptor como métodos de screening y realizando los ensayos celulares como agentes antiproliferativos cuyos resultados se informarán oportunamente.

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