La inhibición de la síntesis de ácido hialurónico por 4-metilumelliferona (4MU) modula la activación de células dendríticas en un modelo murino de fibrosis hepática y hepatocarcinoma

ALANIZ L, PICCIONI F, GARCÍA M, MALVICINI M, RIZZO MM, ATORRASAGASTI C, AQUINO J, SILVA M, MAZZOLINI G

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XV Congreso Argentino de Hepatología; 2009

AAEEH

Introducción: El proceso de fibrosis hepática se caracteriza por una excesiva acumulación de componentes de la matriz extracelular: MEC. Alteraciones de la MEC promueven señales quemodulan la proliferación, migración celular, reorganización del citoesqueleto y respuesta inflamatoria que caracterizan al hígado cirrótico. Durante la injuria hepática crónica ocasionada por distintas noxas, la acumulación de ácido hialurónico (AH) y de otros componentes de la MEC (colágeno, fibronectina, etc) se ve favorecida por factores como TGF-b, PDGF-B, etc. A su vez, los componentes de la MEC regulan autócrinamente la síntesis de esos factores, favoreciendo la progresión hacia la cirrosis y el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma (HC). El AH es un polímero glicosaminoglicano, cuya acumulación anómala es capaz de favorecer la metástasis tumoral, promover la angiogénesis, la resistencia a la apoptosis y modular el sistema inmune. En el hígado injuriado la acumulación de AH se debe a un aumento de su síntesis por las células estrelladas hepáticas y por disminución del clearence por parte del endotelio sinusoidal. El objetivo del estudio es: analizar si la inhibición de la síntesis de AH por 4MU durante el desarrollode la fibrosis hepática es capaz de afectar la tumorogénesis en un modelo de HC. Materiales:Se utilizó un modelo murino de HC asociado a fibrosis. La fibrosis fue inducida por administración i.p. de TAA (tioacetamida) durante 28días, posteriormente se implantaron ortotópicamente las células tumorales (HEPA-129) y se administró 4MU durante 15 días. El grado de fibrosis se estableció histológicamente mediante la escala de Ishak (F0-F6) y tinción con tricrómico de Masson. El nivel de AH se analizó en tejido hepático por tinción histoquímica utilizando una proteína de unión a AH y en sueros por ELISA. Se analizó el grado de activaciónde células dendríticas (CDs) aisladas de hígado con Acs-anti CD11c, CMH-II, CD80 por citometría de flujo. Se determinó volumétricamente el tamaño tumoral y número de nódulossatélites al tumor. Resultados: Se observó que los animales sin tratar desarrollan un grado defibrosis F4(n=4/5) y F5(n=1/5), sin embargo aquellos que recibieron tratamiento con 4MUmostraron un menor grado de fibrosis (F3:4/5). Respecto del desarrollo tumoral asociada a fibrosis, los animales a los que se implantó el tumor tratados o no con 4MU desarrollan tumoresde tamaño similar (día15 180 mm3). Sin embargo, los tratados con 4MU mostraron menornúmero de lesiones satélites (<50%). Además, los animales tratados con 4MU presentaronun mayor grado de activación de las CDs: CD11c+/CD80+/CMHII+:4,86vs2,6%; respecto delos animales sin tratar. Conclusión: Los resultados indican que el AH generado durante la fibrosishepática podría desempeñar un papel clave en el desarrollo del HC. La inhibición de lasíntesis de AH con 4MU podría ejercer un efecto antitumoral a través de la reducción del gradode fibrosis y de la activación del sistema inmune.