Efecto de la expresión crónica de TNF en la viabilidad de neuronas de la substancia nigra de neuronas adultas

ANA DE LELLA EZCURRA; MARIELA CHERTOFF; FERNANDO PITOSSI

Mar del Plata

Congreso; LII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas; 2007

La Enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte de neuronas en la substantia nigra (SN). La expresión de citoquinas pro-inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral a (TNF) se ha relacionado tanto a la muerte como a la sobrevida neuronal. Datos previos indican que la sobre-expresión de TNF tendría un efecto neurodegenerativo, mientras que al ser expresado basalmente ejercería un efecto protector. El objetivo general del proyecto es determinar los mecanismos por los cuales el TNF ejerce su efecto dual sobre la viabilidad neuronal. En primer lugar, se estudió el efecto de la sobre-expresión crónica de TNF en la SN de ratas adultas. Para ello, se sobre-expresó TNF en  la SN por medio de un adenovector recombinante que expresa TNF, usándose como control la misma dosis de un adenovirus que expresa b-galactosidasa. En los animales tratados con TNF se observa una pérdida progresiva de neuronas Tirosina Hidroxilasa (TH) positivas en la SN. A los 7 y 14 días no se detecta un efecto degenerativo. Sin embargo, a los 21 días disminuye el porcentaje de neuronas TH+ en el lado ipsilateral con respecto al contralateral a la inyección (55%), tornándose significativamente menor que en los controles (83%). El test del cilindro evidencia una disminución significativa en el uso de la pata contralateral a la inyección en los animales que sobre-expresan TNF a los 20 días (pero no en los otros tiempos estudiados ni en los controles). En todos los casos existe un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente por macrófagos, que disminuye a lo largo del tiempo. Se observa activación de microglía (células GSA+), que disminuye con el tiempo, y de astroglía (células GFAP+), que aumenta con el tiempo. La respuesta inflamatoria se encuentra más extendida en los animales que sobre-expresan TNF que en los controles. Por lo tanto, el TNF ejerce un efecto neurodegenerativo sobre las neuronas dopaminérgicas de la SN, que tiene repercusiones motoras. Este modelo animal nos permitirá identificar el mecanismo de neurodegeneración mediado por TNF en la SN.