INVESTIGADORES
ENRIZ Ricardo Daniel
congresos y reuniones científicas
Título:
Características estructurales y termodinámicas del exositio de BACE1.
Autor/es:
LUCAS J GUTIERREZ; RICARDO D ENRIZ; HECTOR A. BALDONI
Lugar:
Lanus (Bs As)
Reunión:
Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química; 2010
Institución organizadora:
AQA
Resumen:
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa
devastadora que afecta a millones de personas en el mundo. Esta enfermedad afecta
entre el 6 y 10 % de humanos de 65 años de edad y casi a la mitad de personas de
más de 85 años.
Numerosos estudios conducen a la hipótesis de la cascada amiloide. Esta
hipótesis establece que la producción de Aβ42 (formado por péptidos de 38 a 42
aminoácidos) juega un rol crítico en estadios tempranos de la patología en la EA. Una
sobreproducción de Aβ42; una limpieza demasiado lenta del mismo; o el contacto de
este péptido con factores de agregación, permitiría la formación de agregados, dando
lugar a la formación de placas seniles las cuales pueden iniciar una cascada
inmunológica y neurotóxica que resulta en la manifestación clínica de la EA [1].
Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un bolsillo de anclaje
adicional al sitio catalítico de BACE1 humana denominado exositio que liga pequeños
péptidos en forma tal que no se afecta la ocupación del sitio catalítico. Los péptidos
que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato
proteico natural (APP). Este hallazgo representa una nueva alternativa farmacológica a
la EA.
En un trabajo anterior utilizando técnicas de modelado molecular hemos
descripto la localización del exositio de BACE1 [2] en presencia del inhibidor
polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.β42 (formado por péptidos de 38 a 42
aminoácidos) juega un rol crítico en estadios tempranos de la patología en la EA. Una
sobreproducción de Aβ42; una limpieza demasiado lenta del mismo; o el contacto de
este péptido con factores de agregación, permitiría la formación de agregados, dando
lugar a la formación de placas seniles las cuales pueden iniciar una cascada
inmunológica y neurotóxica que resulta en la manifestación clínica de la EA [1].
Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un bolsillo de anclaje
adicional al sitio catalítico de BACE1 humana denominado exositio que liga pequeños
péptidos en forma tal que no se afecta la ocupación del sitio catalítico. Los péptidos
que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato
proteico natural (APP). Este hallazgo representa una nueva alternativa farmacológica a
la EA.
En un trabajo anterior utilizando técnicas de modelado molecular hemos
descripto la localización del exositio de BACE1 [2] en presencia del inhibidor
polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.β42; una limpieza demasiado lenta del mismo; o el contacto de
este péptido con factores de agregación, permitiría la formación de agregados, dando
lugar a la formación de placas seniles las cuales pueden iniciar una cascada
inmunológica y neurotóxica que resulta en la manifestación clínica de la EA [1].
Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un bolsillo de anclaje
adicional al sitio catalítico de BACE1 humana denominado exositio que liga pequeños
péptidos en forma tal que no se afecta la ocupación del sitio catalítico. Los péptidos
que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato
proteico natural (APP). Este hallazgo representa una nueva alternativa farmacológica a
la EA.
En un trabajo anterior utilizando técnicas de modelado molecular hemos
descripto la localización del exositio de BACE1 [2] en presencia del inhibidor
polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.[1].
Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un bolsillo de anclaje
adicional al sitio catalítico de BACE1 humana denominado exositio que liga pequeños
péptidos en forma tal que no se afecta la ocupación del sitio catalítico. Los péptidos
que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato
proteico natural (APP). Este hallazgo representa una nueva alternativa farmacológica a
la EA.
En un trabajo anterior utilizando técnicas de modelado molecular hemos
descripto la localización del exositio de BACE1 [2] en presencia del inhibidor
polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.[2] en presencia del inhibidor
polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.2
[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.. En la Tabla 1 se muestran las principales
interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma
las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se
realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete
Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor
medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son
los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados
sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del
inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.