EL DESARROLLO DE SENSIBILIZACIÓN INDUCIDO POR COCAÍNA ES BLOQUEADO POR EL LICL: EFECTOS A LARGO PLAZO Y PARTICIPACIÓN DE LA VÍA DE WNT

FUNES A; CUESTA S.; TORRESI, E; ROSSO SB; PACCHIONI AM

Rosario

Jornada; Jornadas de Ciencia y Tecnología. Secretaria de Ciencia y Tecnología; 2015

Universidad Nacional de Rosario. Rosario

El consumo crónico de cocaína produce la estimulación repetida del sistema dopaminérgico, dando lugar a una serie de cambios a largo plazo dentro del Circuito del placer. Estas neuroadaptaciones se reflejan en dos características importantes de la adicción: la incapacidad para controlar el deseo de obtener drogas, y los altos niveles de reincidencia. En animales de experimentación, la administración repetida de cocaína, da lugar a un fenómeno denominado sensibilización motora. Esto es, el aumento de la respuesta motora luego del tratamiento repetido, que se mantiene aun después de varias semanas de abstinencia. Por otro lado, evidencias obtenidas utilizando modelos animales, indican que la cocaína produce una serie de cambios plásticos que serían similares a aquellos que se observan durante el desarrollo del sistema nervioso y por lo tanto podrían involucrar, entre otras, a las vías de señalización de Wnt. Los factores de crecimiento Wnt son proteínas de secreción ricas en cisteínas que interaccionan con diferentes receptores. La interacción con su receptor Frizzled, da lugar a la activación de Dishevelled (DVL, el primer efector intracelular) que consecuentemente, activa una de 3 vías: canónica o Wnt/β-catenina, polaridad celular planar y del Calcio. En el caso de la vía canónica, la activación de DVL da lugar a la inhibición de GSK3β y a la estabilización de β-catenina, permitiéndole a esta última ingresar al núcleo y actuar como factor de transcripción. La importancia de las vías Wnt durante el desarrollo embrionario del cerebro ha sido ampliamente descripta, aunque poco se sabe sobre su función en el cerebro adulto. Estudios recientes de nuestro laboratorio indicaron que la vía de Wnt/β-catenina participa diferencialmente en la sensibilización a cocaína. Específicamente, demostramos que una disminución de β-catenina en la corteza prefrontal es una neuroadaptación inducida por cocaína necesaria para el desarrollo de la sensibilización conductual. Se sabe que el Cloruro de Litio (LiCl) es un inhibidor de GSK3β, y que por lo tanto, puede considerarse como un imitador del efecto de los factores Wnt sobre β-catenina. Activando la vía canónica con el LiCl encontramos que se produce un bloqueo del desarrollo de sensibilización a cocaína al tiempo que aumentan los niveles de β-catenina. Por lo tanto, con el fin de dilucidar si esos cambios en β-catenina durante el tratamiento con cocaína permanecen en el tiempo dando lugar a efectos a largo plazo (expresión de la sensibilización), se pretrataron animales con LiCl (i.p. 30 min antes de cada inyección de cocaína); y se evaluaron las respuestas comportamentales en los días 1 y 7. A continuación, los animales permanecieron tres semanas en sus cajas hogar sin contacto con la droga hasta el día 28 en el cual se evaluó nuevamente la respuesta motora ante una última inyección de cocaína. Todos los animales fueron sacrificados 24 hs luego de esta última inyección y diseccionadas las diferentes áreas del cerebro. Hasta ahora, nuestros resultados mostraron que las inyecciones sistémicas con LiCl pueden, mediante la modificación de los niveles de β-catenina en las diferentes áreas cerebrales, bloquear a largo plazo la expresión de la sensibilización inducida por cocaína.