Estudio conformacional y electrónico de Bullacin B, una potente acetogenina inhibidora del complejo I mitocondrial

OSÉ A. BOMBASARO, ANA M. RODRIGUEZ, LUIS N. SANTAGATA, MIGUEL A. ZAMORA Y RICARDO D. ENRIZ

Tandil (Bs As)

Congreso; XV Congreso Argentino de Físico-Química y Química Inorgánica.; 2007

Univ Nac del centro-UBA

Bullacin B es uno de los agentes citotóxicos más potentes identificados hasta el momento y posee las características estructurales típicas de las acetogeninas. En su estructura química se diferencian cuatro zonas: I) dominio lactónico terminal, II) dominio espaciador: cadena hidrocarbonada entre la lactona y los anillos tetrahidrofuranos (THF), III) dominio polioxigenado: zona THF y IV) dominio hidrofóbico terminal. El estudio conformacional completo de esta molécula comprende 26 ángulos tosionales, por lo que en principio aplicando el análisis conformacional multidimensional (MDCA) genera un total de 1.694.577.218.886 conformaciones posibles. Si bien es preferible una larga cadena hidrofóbica terminal, ésta no es esencial y por esta razón en este trabajo la cadena alquílica se mantuvo en forma extendida. Esto reduce el estudio a 15 ángulos de torsión y en este caso MDCA predice 9.565.938 confórmeros. Esto implica que el análisis conformacional de este tipo de moléculas es muy complejo, razón por la cual no se han reportado en la bibliografía estudios conformacionales completos hasta la fecha. En este trabajo, en una primera etapa para generar los puntos de partida se utilizó el algoritmo GASCOS desarrollado por nuestro grupo. Se obtuvieron 1578 formas plegadas, 1041 formas extendidas y 1315 conformaciones semiplegadas. De estas estructuras iniciales 741 fueron luego optimizadas a nivel semiempírico (AM1). En una segunda etapa las estructuras obtenidas con cálculos AM1 fueron confirmadas con cálculos ab initio RHF/3-21G y RHF/6-31G(d) con el análisis de frecuencias correspondiente. Para evaluar la flexibilidad molecular de Bullacin B se confeccionaron curvas de energía potencial para distintas rotaciones seleccionadas como zonas críticas de la molécula. El efecto del solvente fue tenido en cuenta en los cálculos utilizando la aproximación IPCM (Isodensity Polarizable Continuum Model). El estudio electrónico se realizó calculando los potenciales electrostáticos moleculares (PEM) usando funciones de onda RHF/6-31G(d). Los cálculos teóricos aquí reportados predicen para Bullacin B una flexibilidad molecular que si bien es significativa, parece ser menor a la que se podría esperar en función de sus características estructurales. Nuestros resultados, en acuerdo con trabajos experimentales, indican entre las conformaciones preferidas una conformación del tipo semiplegada como la biológicamente relevante. La inclusión del efecto solvente muestra cambios importantes en las barreras energéticas generando un espacio conformacional más reducido en solventes polares que en el vacío. ab initio RHF/3-21G y RHF/6-31G(d) con el análisis de frecuencias correspondiente. Para evaluar la flexibilidad molecular de Bullacin B se confeccionaron curvas de energía potencial para distintas rotaciones seleccionadas como zonas críticas de la molécula. El efecto del solvente fue tenido en cuenta en los cálculos utilizando la aproximación IPCM (Isodensity Polarizable Continuum Model). El estudio electrónico se realizó calculando los potenciales electrostáticos moleculares (PEM) usando funciones de onda RHF/6-31G(d). Los cálculos teóricos aquí reportados predicen para Bullacin B una flexibilidad molecular que si bien es significativa, parece ser menor a la que se podría esperar en función de sus características estructurales. Nuestros resultados, en acuerdo con trabajos experimentales, indican entre las conformaciones preferidas una conformación del tipo semiplegada como la biológicamente relevante. La inclusión del efecto solvente muestra cambios importantes en las barreras energéticas generando un espacio conformacional más reducido en solventes polares que en el vacío.