4-METILCUMARINAS: INDUCTORES DE APOPTOSIS EN CÉLULAS LEUCÉMICAS HUMANAS

RIVEIRO M.E. AC , MOGLIONI A. G. B , SHAYO C. C , DAVIO C.A

Mar del Plata

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

La utilización concomitante de agentes inductores de diferenciación y drogas citotóxicas resulta una opción promisoria para el tratamiento de leucemias humanas. En búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos para ser utilizados en el tratamientode leucemias, recientemente hemos descripto los efectos de una serie cumarinas naturales sobre la diferenciación y proliferación de la línea promonocítica humana U-937.Concretamente, la 5-metoxi-metilendioxicumarina (C1) y la 5-(3-metil-2-buteniloxi)-6,7-metilendioxicumarina (C2) presentaron actividad antiproliferativa ydiferenciante sobre esta línea celular. Con el objeto de establecer la relación estructura-actividad de estos compuestos se continuó el estudio con cumarinas sintéticas. Dado que una de las síntesis mássencillas para la preparación de cumarinas es la reacción de Pechmann-Duisberg, la cual utiliza como sustrato un fenol y un a -cetoéster, decidimos utilizar acetoacetato de etilo frente a distintos fenoles para la obtención de una familia de 4-metilcumarinas.Las células U-937 fueron tratadas durante 48 horas con distintas concentraciones de los compuestos en estudio. La actividad diferenciante se evaluó por inducción de la capacidad de reducir NBT y por la expresión del marcador de maduración celular CD88 (receptor a C5a). Así mismo, se determinó la capacidad de inhibir la proliferación (CI50) y la citotoxicidad de los diferentes compuestos (DC50). Además, se analizó el proceso de apoptosis como posible responsable de la inhibición de la proliferación, por el ensayo de fragmentación del ADN y por tinción nuclear. Nuestros resultados muestran que las 4-metilcumarinas, a diferencia de las cumarinas 5-oxi-6,7-metilendioxi, no presentan actividad diferenciante sobre la línea celular U-937.En cambio, las cumarinas sintéticas producen una disminución de la proliferacióncelular debido a la inducción de apoptosis, variando su capacidad pro-apoptótica según el patrón de sustitución. Estos resultados señalan a las cumarinas como núcleo precursor para el desarrollo de estructuras novedosas y específicas para el tratamiento de leucemias. Además resaltan la importancia de profundizar los estudios de la relación estructura/actividad con el objetivo de describir nuevos fármacos con posible aplicación en distintos protocolos terapéuticos para el tratamiento de leucemias humanas.(C1) y la 5-(3-metil-2-buteniloxi)-6,7-metilendioxicumarina (C2) presentaron actividad antiproliferativa ydiferenciante sobre esta línea celular. Con el objeto de establecer la relación estructura-actividad de estos compuestos se continuó el estudio con cumarinas sintéticas. Dado que una de las síntesis mássencillas para la preparación de cumarinas es la reacción de Pechmann-Duisberg, la cual utiliza como sustrato un fenol y un â -cetoéster, decidimos utilizar acetoacetato de etilo frente a distintos fenoles para la obtención de una familia de 4-metilcumarinas.Las células U-937 fueron tratadas durante 48 horas con distintas concentraciones de los compuestos en estudio. La actividad diferenciante se evaluó por inducción de la capacidad de reducir NBT y por la expresión del marcador de maduración celular CD88 (receptor a C5a). Así mismo, se determinó la capacidad de inhibir la proliferación (CI50) y la citotoxicidad de los diferentes compuestos (DC50). Además, se analizó el proceso de apoptosis como posible responsable de la inhibición de la proliferación, por el ensayo de fragmentación del ADN y por tinción nuclear. Nuestros resultados muestran que las 4-metilcumarinas, a diferencia de las cumarinas 5-oxi-6,7-metilendioxi, no presentan actividad diferenciante sobre la línea celular U-937.En cambio, las cumarinas sintéticas producen una disminución de la proliferacióncelular debido a la inducción de apoptosis, variando su capacidad pro-apoptótica según el patrón de sustitución. Estos resultados señalan a las cumarinas como núcleo precursor para el desarrollo de estructuras novedosas y específicas para el tratamiento de leucemias. Además resaltan la importancia de profundizar los estudios de la relación estructura/actividad con el objetivo de describir nuevos fármacos con posible aplicación en distintos protocolos terapéuticos para el tratamiento de leucemias humanas.