La administración de 4-metilumbeliferona (4Mu) reduce la presión intratumoral y aumenta la efectividad antitumoral de la inmunoterapia para metástasis hepáticas de cáncer de colon

MALVICINI M; GHIACCIO V; PICCIONI F; RIZZO MM; ALANIZ L; FIORE E; GARCIA M; BAYO J; PEIXOTO E; ATORRASAGASTI C; AQUINO J; MATAR P; MAZZOLINI G

Buenos Aires

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Hepatología; 2015

AAEEH

Anteriormente demostramos que una baja dosis de ciclofosfamida (Cy) combinada con terapia génica de interleuquina-12 (AdIL-12) tiene un efecto tumoral sinérgico, aunque limitado, en ratones con carcinoma colorectal. El mecanismo principal involucrado en la eficacia de Cy+AdIL-12 fue la inducción de una respuesta inmunológica específica mediada por linfocitos T citotóxicos. Nuestro objetivo actual fue evaluar los efectos de 4-methylumbelliferona (4Mu), un inhibidor selectivo de la síntesis de hialuronano (HA), en el microambiente tumoral e investigar cómo 4-Mu afecta la eficacia terapéutica de Cy+AdIL-12. Los resultados muestran que 4Mu reduce significativamente la cantidad de HA tumoral induciendo una reducción significativa en la presión intersticial antitumoral. Como consecuencia de ello, la perfusión tumoral aumentó permitiendo una mayor expresión del transgen adenoviral. Además, el tratamiento con 4Mu incrementó el número de linfocitos T citotóxicos por lo que se alcanzó una inhibición potente del crecimiento tumoral. Es de destacar que observamos una regression completa tumoral en un 75% de los ratones cuando 4Mu fue administrado en combinación con Cy+AdIL-12. La triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12 indujo un cambio hacia la producción de factores anti-angiogénicos en el microambiente tumoral. Nuestros resultados muestran que la remodelación del microambiente tumoral es una estrategia interesante para aumentar la eficacia de inmunoterapias contra el cáncer basadas en terapia génica y/o celular.