INVESTIGADORES
AQUINO Jorge Benjamin
congresos y reuniones científicas
Título:
Importancia de la modulación del microambiente tumoral en la efectividad anti-tumoral de la inmunoterapia combinada con ciclofosfamida e IL-12 en cáncer de colon murino (764)
Autor/es:
MALVICINI M; GHIACCIO V; PICCIONI F; RIZZO MM; ALANIZ L; BAYO JM; FIORE E; GARCÍA M; AQUINO J; PEIXOTO E; ATORRASAGASTI C; MATAR P; MAZZOLINI G
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Resumen:
La administración de
ciclofosfamida (Cy) y terapia génica con IL-12 (AdIL-12) produce un efecto
antitumoral sinérgico mediado por la inducción de una potente respuesta
inmunitaria en ratones con cáncer de colon. Previamente demostramos que la combinación
de esta modalidad con 4-metilumbeliferona (4Mu), un inhibidor de la síntesis de
ácido hialurónico incrementa la efectividad terapéutica de Cy+AdIL-12, tanto en
un modelo subcutáneo como en un modelo de metástasis hepáticas de cáncer de
colon (CT26). Para evaluar los mecanismos involucrados potenciación de la
respuesta terapéutica se analizaron los niveles de ácido hialurónico y los
niveles de moléculas asociadas al proceso de neovascularización y de hipoxia en
el tejido tumoral. Se inocularon ratones Balb/c con células CT26 (5 x105) s.c.
(día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7)
se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) 4Mu
(200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); III) Cy (50 mg/Kg, i.p) +AdIL-12(109
PFU, intratumoral); IV) 4Mu+Cy+AdIL-1. Se tomaron muestras a día 14 y se
procesaron para su análisis. Los niveles de expresión de ácido hialurónico en
el entorno tumoral disminuyen significativamente por la administración de 4Mu,
observando una disminución más significativa en el grupo tratado con la triple
combinación 4Mu+Cy+AdIL-12. Por otra parte, en los animales tratados con
4Mu+Cy+AdIL-12 observamos una disminución significativa de los niveles de
expresión génica de factores proangiogénicos como VEGF e IL6, y un aumento de
la expresión de factores antiangiogénicos como TSP-1 e IP-10 (p<0,05). El análisis
de la expresión del marcador de hipoxia Hif1-alfa mostró niveles
significativamente más bajos en los animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12(p<0,01).Sugerimos
que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12 a
través de la modulación de la matriz extracelular y la inducción de efectos antiangiogénicos
favoreciendo el desarrollo de un microambiente tumoral favorable para su
erradicación.
