Reversión de la dependencia a diazepam y de la excitabilidad hipocampal asociada por inhibición de la enzima óxido nitrico sintasa

ARTUR DE LA VILLARMOIS EMILCE; GABACH LAURA A.; PEREZ MARIELA F.

Mar del Plata- Buenos Aires

Congreso; Reunión conjunta 2013 SAIC-SAFIS-SAFE; 2013

Introducción: Las Benzodiacepinas son fármacos ampliamente utilizados en la actualidad por sus efectos hipnóticos, sedantes, anticonvulsivantes y ansiolíticos. Un problema asociado al tratamiento prolongado es la aparición de tolerancia, dependencia física y adicción. Experimentos previos de nuestro laboratorio demostraron que un fenómeno de aprendizaje asociativo subyace al desarrollo de tolerancia y dependencia a diazepam (DZ) generando una memoria capaz de ser evocada por la presentación de claves contextuales asociadas a DZ, donde la excitabilidad neuronal del hipocampo mediada por glutamato tiene un rol preponderante. La estimulación de receptores glutamatérgicos de tipo NMDA promueve la síntesis de óxido nítrico (NO) mediante la estimulación de la enzima óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). Este neurotransmisor gaseoso estaría involucrado en el desarrollo de dependencia a DZ, ya que recientemente se demostró que la administración de inhibidores de NOS atenúa el síndrome de abstinencia a DZ en ratones dependientes, aunque los mecanismos por los cuales el NO participa en el desarrollo de dependencia y las estructuras cerebrales involucradas no fueron explorados. Objetivos: Examinar el impacto de la inhibición de nNOS durante el desarrollo de dependencia a DZ y en la plasticidad sináptica hipocampal asociada. Métodos: Ratas Wistar macho fueron inyectadas con DZ (5mg/kg/dia/i.p.) durante 18 días, a partir del día 14 recibieron un inhibidor de nNOS (7-Nitroindazole 50 mg/kg/día/i.p.) 30 minutos antes de la administración de DZ. El desarrollo de dependencia se evaluó 24 horas después de la última administración en una prueba de Laberinto en cruz elevado, que permite medir uno de los signos del síndrome de abstinencia a benzodiacepinas (ansiedad). Inmediatamente después los animales fueron sacrificados para disecar el hipocampo y realizar estudios electrofisiológicos para determinar el nivel de excitabilidad neuronal. Resultados: La administración del inhibidor de nNOS bloquea la expresión de la dependencia a DZ y revierte el aumento de la excitabilidad neuronal en el hipocampo producida como consecuencia de la dependencia a DZ. Conclusión: La formación de ON en las distintas estructuras cerebrales que participan en el desarrollo de dependencia a DZ, como el hipocampo, podrían representar un papel importante en los procesos que llevan a la dependencia a estos y posiblemente otros psicofármacos. El estudio de las vías activadas por ON en estos procesos podría representar blancos terapéuticos útiles en el tratamiento de la dependencia y adicción.