Participación de IL-6 en el mecanismo de senescencia de tumores de hipófisis

MELANIE SAPOCHNIK; MARIANA FUERTES ; MARIANA HAEDO; JUAN JOSÉ BONFIGLIO ; ALEJANDRA ATORRESSI; SILVIA S. BORKOSKY; EDUARDO ARZT

Mar del Plata

Congreso; LVIII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

Los tumores de hipófisis son neoplasias en su mayoría benignas, de crecimiento lento y bajo índice mitótico, lo cual hace pensar que existen mecanismos que frenan su desarrollo. La senescencia consiste en el arresto irreversible del ciclo celular como respuesta protectora ante la transformación neoplásica. En este contexto, se conoce que la senescencia inducida por oncogenes (OIS) detiene la transformación maligna a través de la señal autócrina de interleuquina 6 (IL-6). Además, IL-6 parácrina induce proliferación en células hipofisarias tumorales mientras que la inhibe en células hipofisarias normales. La senescencia mediada por IL-6 autócrina podría ser, entonces, responsable de la naturaleza benigna de los tumores hipofisarios. Habiendo observado indicios de senescencia en estos tumores, se caracterizó la línea celular tumoral hipofisaria MtT/S como modelo de senescencia in vitro mediante determinación de marcadores específicos, tales como beta galactosidasa asociada a senescencia (SA beta-gal), por tinción histoquímica; y expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular, por Western blot. Luego, se generaron clones de células tumorales MtT/S con silenciamiento estable de IL-6, utilizando un shRNA específico. Estos clones presentaron cambios en los marcadores de senescencia, observando actividad reducida de SA beta-gal, menor expresión de p21 y mayor expresión de pRb. A fin de determinar el rol de IL-6 en senescencia in vivo, 2 clones MtT/S-shRNA IL-6 se inyectaron en 2 series independientes de 4 ratones nude cada una, observando desarrollo tumoral (volumen promedio de 2.2 cm3 a 85 días post-inyección); mientras que la inyección de células MtT/S-shRNA control no indujo tumorigénesis, ya que la misma depende de células folículo-estrelladas. Estos hallazgos demuestran la participación de IL-6 autócrina en senescencia tumoral hipofisaria y alientan a caracterizar en detalle el pathway de IL-6 involucrado en este proceso.