INVESTIGADORES
ZWIRNER Norberto Walter
congresos y reuniones científicas
Título:
Regulación entre células dendríticas tolerogénicas y células NK
Autor/es:
ZWIRNER, NORBERTO WALTER
Lugar:
Tucumán
Reunión:
Congreso; 59a Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2011
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Inmunología
Resumen:
Desde hace ya más de una década, se
han caracterizado los mecanismos que regulan el diálogo recíproco entre células
dendríticas (CD) y células citotóxicas naturales (natural killer o NK). Las CD inmaduras (CDi) son inducidas a
madurar por las células NK en un fenómeno que depende de los receptores de
superficie NKp30 y DNAM-1, y mediadores solubles tales como el IFN-g,
mientras que las CDi refractarias a la maduración son un blanco de la actividad
citotóxica de las células NK. Por otra parte, las CD maduras (CDm) adquieren
resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK y estimulan su la
activación a través de los receptores mencionados y mediante la secreción de
IL-12, IL-15 e IL-18, lo que promueve una mayor secreción de IFN-g
por parte de las células NK. Sin embargo, se desconocen las consecuencias de la
interacción entre células NK y CD tolerogénicas (CDt). Las CDt son capaces de
inducir fenómenos de tolerancia y anergia de la respuesta adaptativa y tienen
importancia fisiopatológica en diferentes circunstancias tales como en entornos
tumorales, sitios en los que son reclutadas con el objeto de suprimir o
silenciar la respuesta inmune anti-tumoral. Además, la transferencia adoptiva
de CDt o la inducción de CDt mediante la modulación farmacológica aparecen como
estrategias aplicables en pacientes con enfermedades autoinmunes. Por ello, los
objetivos de este estudio fueron investigar las consecuencias y mecanismos
involucrados en la interacción entre CDt y células NK. Para ello, generamos CDt
humanas mediante la diferenciación de monocitos a CDi con GM-CSF e IL-4, y maduración
con LPS en presencia de dexametasona. Las CDt mostraron un patrón de expresión
de marcadores de superficie similar a las CDm en cuanto a moléculas de clase II
del CMH, CD1a, CD83 y CD86, secretaron cantidades similares de IL-10, pero las
CDt fueron incapaces de secretar IL-12. Seguidamente, realizamos co-cultivos de
CDt con células NK de sangre periférica de donantes sanos y observamos que las
CDt, a diferencia de las CDm, fueron incapaces de promover la secreción de IFN-g
por células NK. El fenómeno se debió a mediadores solubles (fue mimetizado
empleando medios condicionados de CDt) e involucró receptores de superficie de
células NK (ya que CDt lavadas exhaustivamente también fueron incapaces de
promover la secreción de IFN-g por células NK). Este silenciamiento
de la actividad de las células NK no involucró su apoptosis. Con el objeto de
elucidar los mecanismos involucrados, realizamos experimentos de bloqueo con
anticuerpos monoclonales contra receptores de superficie de células NK.
Llamativamente, el bloqueo de NKp46, un receptor activador involucrado en el
reconocimiento de células tumorales y de células infectadas con virus, restauró
la capacidad de las CDt de promover la secreción de IFN-g
por parte de las células NK. Además, el bloqueo simultáneo de NKp30 y NKp46
permitió observar una secreción de IFN-g parcial, lo que indica que en este
sistema experimental, NKp30 y NKp46 estarían ejerciendo efectos antagónicos. El
bloqueo de IL-10 también permitió restaurar la secreción de IFN-g
por parte de las células NK, y experimentos adicionales mostraron que las
células NK son capaces de suprimir la producción de IL-10 por parte de las CD
en un fenómeno que depende de NKp46, lo que confirma que este receptor juega un
rol importante durante la interacción entre CDt y células NK. Nuestros
resultados indican que las CDt poseen la capacidad de silenciar la activación
de las células NK en un proceso que es dependiente de IL-10 y de NKp46, un receptor
del cual hasta el momento no se conocían funciones inhibitorias. Este mecanismo
de inmunosupresión podría tener relevancia en entornos tumorales y podría ser
importante como mecanismo tolerogénico en diferentes situaciones
fisiopatológicas.