La terapia con una dosis baja y única de ciclofosfamida (Cy) combinada con IL-12 induce una potente respuesta inmunitaria antitumoral y es superior a la combinación de un esquema metronómico de Cy con IL-12 en un modelo de cáncer de colon murino

MALVICINI M; PICCIONI F; BAYO J; FIORE E; ALANIZ L; GARCÍA MG; ATORRASAGASTI C; AQUINO JB; MATAR P; MAZZOLINI G

Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2012

La terapia con una dosis baja y única de Cy y posterior terapia génica con IL-12 mediante un vector adenoviral (Cy Mo+ AdIL12) posee un efecto antitumoral sinérgico con desarrollo de una de potente respuesta inmunitaria específica en un modelo de cáncer de colon murino (células CT26). Posteriormente evaluamos la combinación Cy+AdIL-12 utilizando un esquema de administración de Cy denominado metronómico (dosis bajas y repetidas regularmente; CyMe). Siguiendo este esquema hemos demostrado que Cy Me+AdIL-12 posee un escaso efecto antitumoral y no resulta sinérgico en la erradicación de tumores, sin embargo logra eliminar algunos mecanismos inmunosupresores a través de la reducción de los niveles de células Tregs y de células supresoras de origen mieloide. El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos de la terapia combinada de CyMe+AdIL-12 sobre la respuesta inmunitaria efectora y compararlos contra la terapia con Cy Mo+AdIL-12. Como resultado, hallamos una menor proliferación y activación de esplenocitos cuando estos son enfrentados a células dendríticas (DCs) pulsadas con extractos tumorales obtenidos de ratones tratados con Cy Me (p<0,05 vs. Cy Mo). Encontramos que esto se debía a que el tratamiento con Cy Me induce menor activación y maduración de las CDs pulsadas (p<0,05 vs. Cy Mo). Además, los animales tratados con CyMe+AdIL-12 muestran menor infiltrado tumoral de células CD3+, CD4+ y CD8+ y sus esplenocitos desarrollan menor actividad citotóxica y menor tasa de proliferación que la observada con el tratamiento con CyMo+AdIL-12 (p<0,05). Concluimos que este fenómeno podría explicar, al menos parcialmente, la falta de respuesta in vivo generada por la combinación de Cy Me+ AdIL12. Estos efectos diferenciales podrían ser de importanciapara el diseño de combinaciones de inmunoterapia del cáncer utilizando Cy como agente inmunomodulador.