Tratamiento antiparasitario de la infección por Trypanosoma cruzi, durante la fase aguda experimental, combinando Benznidazol y Clomipramina

STRAUSS M; CREMONEZZI D; LO PRESTI MS; PAGLINI PA; RIVAROLA HW

Córdoba

Jornada; XXXI Jornadas Científicas y Culturales de Patólogos y Citopatólogos de la Provincia de Córdoba.; 2011

La enfermedad de Chagas es producida por el protozoario Trypanosoma cruzi y se encuentra ampliamente distribuida en América Latina. En Argentina, la única droga disponible para la enfermedad de Chagas es benznidazol. Este medicamento, sintetizado en los años 60, produce efecto parasiticida en la etapa aguda de la enfermedad pero posee efectos secundarios y existen cepas resistentes. A pesar de la importancia de la enfermedad, la industria farmacéutica ha restringido la inversión en investigación y desarrollo de nuevas drogas. Los psicofármacos tricílicos que comprenden a las fenotiazinas y a los antidepresivos tricíclitos, como clomipramina, inhiben a la tripanotiona reductasa (enzima exclusiva de T. cruzi), por lo que pueden incluirse como potenciales agentes quimioterapéuticos. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto simultaneo de Benznidazol [Bz] (50mg/kg/día y 100mg/kg/día) + Clomipramina [Clo] (5mg/kg/día) sobre la Enfermedad de Chagas en la etapa aguda, en ratones adultos albinos suizos, machos y hembras, infectados con T. cruzi de la cepa Tulahuen. Para ello se utilizaron 140 ratones Albino suizos que fueron agrupados en 7 grupos (n=20): Grupo no infectado (NI), infectado no tratado (INT), infectado y tratado con Bz, infectado y tratado con Bz/2, infectado y tratado con Clo, infectado y tratado con Bz + Clo e infectado y tratado con Bz/2 + Clo. Se administraron las drogas durante 30 días post infección (d.p.i). Finalizado el tratamiento, a los 31 d.p.i, se seleccionaron al azar dos ratones de cada grupo y se extrajo hígado, riñón e intestino. A los 90 d.p.i todos los grupos fueron sacrificados con Ketamina (anestésico) y se disecaron los corazones y muestras de músculo esquelético. También se realizó la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre a todos los grupos de ratones a los 90 d.p.i. En el presente trabajo, a los 31 d.p.i se encontraron alteraciones leves en hígado y riñón en los ratones tratados con Bz + Clo, a diferencia del resto de los grupos tratados que presentaron alteraciones más profundas, tales como necrosis, congestión y dilatación vascular, entre otras, lo que podría estar indicando que se produce un efecto sinérgico que disminuye las alteraciones en estos órganos. Asimismo, en el grupo tratado con Bz/2 se observó la presencia de nidos de amastigotes en riñón, lo que indicaría que la cepa Tulahuen tiene cierto tropismo por éste órgano, además de tenerlo por músculo esquelético y cardíaco. Todos los tratamientos que se realizaron en este estudio (Bz, Bz/2, Clo, Bz+Clo, Bz/2+Clo) produjeron una disminución de la carga parasitaria, aún con PCR positiva, disminución del daño histológico (menor cantidad de infiltrados inflamatorios y fibrosis en musculo cardíaco) y aumento de la sobrevida a los 90 días post infección. Benznidazol, presentó una mayor eficacia en la fase aguda, con respecto a Clomipramina. Pero se observaron en cortes histológicos de hígado de ratones infectados y tratados con 100 mg de benznidazol focos de necrosis. Por otra parte la combinación de Bz + Clo y Bz/2 + Clo presentaron similares resultados que benznidazol en su dosis completa, pero no se observaron focos de necrosis hepáticos en los ratones infectados y tratados con estas combinaciones.Trypanosoma cruzi y se encuentra ampliamente distribuida en América Latina. En Argentina, la única droga disponible para la enfermedad de Chagas es benznidazol. Este medicamento, sintetizado en los años 60, produce efecto parasiticida en la etapa aguda de la enfermedad pero posee efectos secundarios y existen cepas resistentes. A pesar de la importancia de la enfermedad, la industria farmacéutica ha restringido la inversión en investigación y desarrollo de nuevas drogas. Los psicofármacos tricílicos que comprenden a las fenotiazinas y a los antidepresivos tricíclitos, como clomipramina, inhiben a la tripanotiona reductasa (enzima exclusiva de T. cruzi), por lo que pueden incluirse como potenciales agentes quimioterapéuticos. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto simultaneo de Benznidazol [Bz] (50mg/kg/día y 100mg/kg/día) + Clomipramina [Clo] (5mg/kg/día) sobre la Enfermedad de Chagas en la etapa aguda, en ratones adultos albinos suizos, machos y hembras, infectados con T. cruzi de la cepa Tulahuen. Para ello se utilizaron 140 ratones Albino suizos que fueron agrupados en 7 grupos (n=20): Grupo no infectado (NI), infectado no tratado (INT), infectado y tratado con Bz, infectado y tratado con Bz/2, infectado y tratado con Clo, infectado y tratado con Bz + Clo e infectado y tratado con Bz/2 + Clo. Se administraron las drogas durante 30 días post infección (d.p.i). Finalizado el tratamiento, a los 31 d.p.i, se seleccionaron al azar dos ratones de cada grupo y se extrajo hígado, riñón e intestino. A los 90 d.p.i todos los grupos fueron sacrificados con Ketamina (anestésico) y se disecaron los corazones y muestras de músculo esquelético. También se realizó la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre a todos los grupos de ratones a los 90 d.p.i. En el presente trabajo, a los 31 d.p.i se encontraron alteraciones leves en hígado y riñón en los ratones tratados con Bz + Clo, a diferencia del resto de los grupos tratados que presentaron alteraciones más profundas, tales como necrosis, congestión y dilatación vascular, entre otras, lo que podría estar indicando que se produce un efecto sinérgico que disminuye las alteraciones en estos órganos. Asimismo, en el grupo tratado con Bz/2 se observó la presencia de nidos de amastigotes en riñón, lo que indicaría que la cepa Tulahuen tiene cierto tropismo por éste órgano, además de tenerlo por músculo esquelético y cardíaco. Todos los tratamientos que se realizaron en este estudio (Bz, Bz/2, Clo, Bz+Clo, Bz/2+Clo) produjeron una disminución de la carga parasitaria, aún con PCR positiva, disminución del daño histológico (menor cantidad de infiltrados inflamatorios y fibrosis en musculo cardíaco) y aumento de la sobrevida a los 90 días post infección. Benznidazol, presentó una mayor eficacia en la fase aguda, con respecto a Clomipramina. Pero se observaron en cortes histológicos de hígado de ratones infectados y tratados con 100 mg de benznidazol focos de necrosis. Por otra parte la combinación de Bz + Clo y Bz/2 + Clo presentaron similares resultados que benznidazol en su dosis completa, pero no se observaron focos de necrosis hepáticos en los ratones infectados y tratados con estas combinaciones.