Regulación de la expresión de VMP1 y autofagia ante la hipoxia y el tratamiento quimioterapéutico en células tumorales.

CATRINACIO, C.; RODRIGUEZ, M. E.; RENNA, F.; RIVAROLA, V. A.; VACCARO, M. I.; ALEJANDRO JAVIER ROPOLO

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología.; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica y Sociedad Argentina de Fisiología

La autofagia es un proceso de degradación de constituyentes celulares citoplasmáticos que se ha demostrado posee un rol pro-tumorigénico. La célula tumoral desarrolla autofagia como mecanismo de adaptación a condiciones estresantes como la hipoxia y el tratamiento. VMP1 es una proteína de membrana necesaria para la formación del autofagosoma, y en la célula tumoral pancreática la vía de señalización PI3K-AKT1 activa el complejo GLI3-p300 que se une al promotor de VMP1 regulando su actividad. En este trabajo, el objetivo es caracterizar la regulación de la expresión de VMP1 en células tumorales ante la quimioterapia y en condiciones de hipoxia. Como modelos de estudio usamos células tumorales pancreáticas resistentes al tratamiento con gemcitabina y condiciones de hipoxia química por CoCl2 en células tumorales de colon. Evaluamos la regulación del promotor del gen vmp1 mediante ensayos de luciferasa e inmunoprecipitación de cromatina. Identificamos al factor de transcripción E2F1 como un efector de la autofagia inducida por gemcitabina y al factor Hif-1alfa como inductor de autofagia mediada por VMP1 en condiciones de hipoxia. E2F1 se une al promotor del gen vmp1 en las células tumorales pancreáticas PANC-1 y MIAPaCa-2 regulando la actividad del promotor y la expresión de VMP1 ante el tratamiento con gemcitabina. Asimismo, Hif-1alfa se une al promotor de vmp1 en células tumorales de colon sometida a hipoxia química. Además, identificamos a la histona acetiltransferasa p300 como un modulador de la actividad de este promotor. P300 controla la actividad del promotor y potencia la activación de la expresión de VMP1 en células tumorales. En conjunto, nuestros resultados proporcionan evidencia sobre los mecanismos de regulación a nivel transcripcional de la autofagia e integran este proceso con la compleja red de eventos puestos en juego por la célula tumoral implicados en la resistencia tumoral al tratamiento.