LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO HIALURÓNICO MEDIANTE 4-METILUMBELIFERONA (4MU) MODULA EL PROCESO DE ANGIOGÉNESIS EN UN MODELO DE HEPATOCARCINOMA ORTOTÓPICO ASOCIADO A FIBROSIS

PICCIONI FLAVIA; FIORE ESTEBAN; BAYO JUAN; PEIXOTO ESTANISLAO; RIZZO MANGLIO; MALVICINI MARIANA; ATORRASAGASTI CATALINA; GARCIA MARIANA; ALANIZ LAURA; MAZZOLINI GUILLERMO

BUENOS AIRES

Encuentro; REUNIÓN CONJUNTA 2014 ENTRE SAIC Y SAI; 2014

SAIC Y SAI

La cirrosis se caracteriza por una acumulación excesiva de componentes de la matriz extracelular, entre ellos el ácido hialurónico (HA). Es considerada una enfermedad pre-neoplásica que favorece la aparición del hepatocarcinoma (HCC), uno de los tumores sólidos más vascularizados. 4-metilumbeliferona (4MU), un agente oral biodisponible, es un inhibidor específico de la síntesis de HA con efecto anti-tumoral en un modelo de HCC ortotópico con fibrosis subyacente (Piccioni F. et. Al, Glycobiology 2012). El objetivo del trabajo fue estudiar si 4MU es capaz de modular el proceso de angiogénesis en un modelo de HCC asociado a fibrosis. La fibrosis hepática se indujo en ratones C3H/HeJ por tioacetamida i.p. durante 42 días. En la 4ta semana, se inocularon células de HCC (Hepa129) en el hígado mediante laparotomía. Los animales se trataron diariamente con 4MU por vía oral hasta el final del experimento. Evaluamos los efectos de 4MU sobre la angiogénesis mediante la cuantificación de VEGF e IL-6 en extractos proteicos de los tumores, y de VEGF en suero. Además, se evaluó la densidad vascular en el tejido hepático mediante inmunohistoquímica para CD31. Por otro lado, se estudió la expresión de los genes VEGF, IL-6, CXCL12 y su receptor CXCR4 en tejido tumoral y no tumoral. Como resultado, 4MU redujo significativamente los niveles de IL-6 en tejido hepático y de VEGF en tejido tumoral y no tumoral. Lo mismo se observó para VEGF en suero. Por otro lado, el tratamiento con 4MU disminuyó la expresión de CD31 en el tejido hepático respecto al grupo control (Salino). En cuanto al nivel de expresión de genes, 4MU indujo una reducción de IL-6 (ns) y de CXCL12, y un aumento de la expresión de CXCR4. En conclusión, nuestros resultados sugieren que 4MU es capaz de modular el proceso angiogénico tanto en el tumor como en el microambiente fibrótico hepático, y estos efectos podrían sustentar, en parte, la actividad antitumoral de 4MU