El uso de células estromales mesenquimales sobreexpresando el factor de crecimiento simil insulina- I como estrategia terapéutica en la fibrosis hepática avanzada

FIORO ESTEBAN; BAYO JUAN; GARCÍA MARIANA; MALVICINIA MARIANA; LLOYD RODRIGO; RIZZO MANGLIO; PICCIONI FLAVIA; PEIXOTO ESTANISLAO; ATORRASAGASTI CATALINA; ALANIZ LAURA; AQUINO JORGE; MAZZOLINI GUILLERMO

Congreso; LVIII REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA; 2013

La cirrosis o fibrosis hepática avanzada es la primera causa de trasplante hepático en la Argentina. Las células mesenquimales estromales (MSCs) migran selectivamente hacia sitios de lesión e injuria y podrían ser utilizadas como vehículo de genes terapéuticos. Se ha demostrado que el factor de crecimiento símil insulina-I (IGF-I) induce efectos antifibróticos; sin embargo, su aplicación terapéutica ha tenido hasta el momento una eficacia limitada. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto, y los mecanismos de acción involucrados, de la aplicación de MSCs modificadas genéticamente para sobreexpresar IGF-I en un modelo experimental de fibrosis hepatica murino establecido mediante aplicación crónica de tioacetamida. MSCs de médula ósea de ratones Balb/C fueron infectadas con adenovirus para expresar exógenamente IGF-1 (AdIGF-1-MSCs) o GFP (Green Fluorescent Protein; AdGFP-MSCs). Se utilizaron 3 grupos experimentales: AdIGF-1-MSCs, AdGFP-MSCs y vehículo. Mediante inmunohistoquímica (IHQ) se pudo comprobar un reclutamiento de MSC en el hígado al día de su infusión. Por tinciones histológicas, análisis morfométrico y aplicación del método de Knodell pudo observarse una reducción en el grado de fibrosis hepática en ratones tratados con AdGFP-MSCs, efecto que fue significativamentre mayor en los tratados con AdIGF-1-MSCs. Los niveles de expresión de Col1a y TGF-b, genes asociados al proceso fibrogenico, fueron consistentes con ese patrón. Por otra parte se observó una inducción temprana en la expresión de IGF-1, HGF, TWEAK, y PCNA, genes relacionados con la regeneración hepática y/o la hepatoprotección. Nuestros resultados sugieren la existencia de mecanismos tempranos que estarían involucrados en el efecto antifibrotico de las MSCs. Dicho efecto se ve potenciado cuando las MSCs son modificadas geneticamente para expresar IGF-1.