Participación de macrófagos y fibroblastos en un mecanismo de cicatrización inducido por BCG

YANINA V LANGLE; CATALINA LODILLINSKY; EDUARDO O. SANDES; ALBERTO R. CASABÉ; ANA MARIA EIJÁN

Instituto Ángel H. Roffo

Jornada; XXIV Jornadas de oncología –Un enfoque multidisciplinario-Instituto Ángel H. Roffo,; 2008

Comité de Docencia e Investigación-Instituto Ángel H. Roffo

Participación de Macrófagos y Fibroblastos en un mecanismo de cicatrización inducido por BCG Langle YV, Lodillinsky C, Sandes EO, Guionet A, Casabé AR, Eiján AM Área de Investigaciones Instituto de Oncología Ángel H Roffo, Buenos Aires, Argentina INTRODUCCIÓN: La instilación endovesical con Bacilo Calmette Guerin (BCG) es el tratamiento de elección para prevenir recurrencias y progresión del cáncer de vejiga (CaV) superficial de alto grado e in situ, sin embargo algunos pacientes son refractarios a dicho tratamiento. La expresión de iNOS (enzima productora de altas concentraciones de NO) es predictor de recurrencia en pacientes con CaV. Mediante análisis histológicos observamos que la inhibición del crecimiento tumoral por BCG va acompañada de aumento de fibras colágenas, efecto mejorado por la inhibición del NO. La respuesta a BCG es mediada por macrófagos (MAC), que junto con los fibroblastos (FB), son las principales células involucradas en el proceso de cicatrización. OBJETIVO: Estudiar los mecanismos de remodelación tisular evaluando el rol del NO en las interacciones entre MAC y FB en respuesta a BCG. MATERIALES Y METODOS: In Vivo: Actividad de MAC de ratones portadores de tumor (MAC-P) tratados o no con BCG y L-NAME (inhibidor de NOS) en un modelo de cicatrización. In Vitro: Se analizó el efecto de a) BCG y L-NAME, b) la acción del medio condicionado (MC) de MAC RAW tratados con BCG+/-L-NAME y c) la actividad del MC de MAC-P de ratones tratados con BCG +/- LNAME sobre FB (NHI-3T3), evaluando: proliferación, expresión de colágeno I y actina de músculo liso alfa. RESULTADOS: Los MAC-P aceleran la cicatrización reparando un 70% mientras que los MAC-P-BCG reparan un 55%. La administración oral de L-NAME no modifica la actividad de MAC-P y mejora la respuesta de MAC-P-BCG (65% y 80% respectivamente). BCG induce la proliferación de FB (p<0.01) efecto potenciado por L-NAME (p<0.05) a través de la vía de erK, estimado por MTS. El MC de RAW tratados con BCG induce proliferación de FB (p<0.01) y expresión de colágeno I 12hs post-tratamiento. Los MC de MAC de todos los grupos inducen proliferación de los FB observándose la mayor diferencia con MAC-P-BCG+L-NAME (FB: 0.289+/-0.016; MAC-BCG+L-NAME: 0.594+/-0.012, p<0.001). El MC de MAC-P-BCG y MAC-P-BCG+L-NAME inducen diferenciación a mioFB medido como expresión de actina de músculo liso alfa. CONCLUSIÓN: Nuestros resultados muestran que el mecanismo de acción de BCG implica un efecto directo sobre FB induciendo su proliferación, diferenciación y producción de colágeno I. Los MAC, regularían positivamente a FB mediante la liberación de productos solubles, mientras que el NO inhibiría este proceso.