Participación de los patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) en el circuito inflamatorio de la Mielofibrosis.

DE LUCA G ; GOETTE NP; LEV PR; BARONI PIETTO C; CASTRO RÍOS MA; SACKMANN F; MOIRAGHI B; CORTES V; VERRI V; CAULA V; CAMACHO MF; FERNANDEZ V; BENDEK G; CARRICONDO E; VICENTE A; VARELA A; VALLEJOS V,; POSE CABARCOS J; GUTIERREZ M; LARRIPA I; MARTA RF; GLEMBOTSKY AC; HELLER PG

Congreso; Congreso Argentino de Hematologia; 2023

La Mielofibrosis (MF) es la Neoplasia Mieloproliferativa de peor evolución, con una sobrevida media de 6 años. Es inducida por mutaciones driver y de alto riesgo molecular (HRM), existiendo además un estado inflamatorio sistémico que contribuye a la patogenia de la enfermedad. Los DAMPs constituyen mediadores inflamatorios endógenos liberados en situaciones de estrés o daño celular que gatillan la respuesta inflamatoria al activar receptores de reconocimiento de patrones, como los tipo Toll (TLR). Estas moléculas participan en patologías asociadas a inflamación estéril, aunque su papel en la MF no ha sido establecido.Nuestro objetivo fue evaluar la contribución de las proteínas HMGB1 y S100A8/A9, que actúan como DAMPs, al estado inflamatorio que caracteriza a la Mielofibrosis.Se determinó HMGB1 y S100A8/A9 en plasma mediante ELISA. Dado que HMGB1 y S100A8/A9 son ligandos del TLR 2 y 4, se estudió la respuesta a éstos en monocitos de MF (n=25), remedando su efecto con los agonistas sintéticos de TLR2 y TLR4, Pam3CSK4 (PAM) y LPS, respectivamente. Se midieron los niveles de TLRs y, como respuestas funcionales, la expresión de la molécula de adhesión CD11b y de factor tisular (FT) (citometria de flujo), la producción de citoquinas, focalizando en IL-1β e IL-6 (qPCR) y la liberación de DAMPs al sobrenadante de cultivo. Se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney, Spearman y Kaplan-Meier.Se estudiaron 50 pacientes con MF, 35 Primaria, 8 post-PV, 7 post-TE, edad 65 (19-88) años; 56% JAK2+, 28% CALR+, 8% MPL, 8% Triple Negativos; 64% sin tratamiento, 14% con hidroxiurea, 22% con ruxolitinib. Se incluyeron 15 pacientes con Policitemia Vera (PV), 15 con Trombocitemia Esencial (TE) y 20 controles. Los niveles circulantes de HMGB1 y S100A8/A9 fueron mayores en pacientes con MF vs controles, P0.0001 y P