BECAS
PALMA NicolÁs Francisco
congresos y reuniones científicas
Título:
EFECTO DEL FÁRMACO HIPOLIPEMIANTE LOMITAPIDE SOBRE EL DESARROLLO TUMORAL. LA IMPORTANCIA DEL CONTEXTO CELULAR.
Autor/es:
COMANZO, CARLA G; VERA, MARINA C; OVIEDO BUSTOS, LUCÍA; PALMA NICOLÁS FRANCISCO; FERRETTI, ANABELLA, C; CEBALLOS MANCINI, MARÍA PAULA; ALVAREZ, MARÍA DEL L.; QUIROGA, ARIEL DARÍO
Lugar:
ROSARIO
Reunión:
Jornada; II JORNADAS DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DE LA FBIOyF; 2023
Institución organizadora:
FACULTAD DE CIENCIAS BIOQUÍMICAS UNR
Resumen:
Introducción: Lomitapide es un fármaco aprobado para su uso como agente hipolipemiante para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica debido a su acción como inhibidor específico de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) [1]. MTP se expresa en células que sintetizan y secretan lipoproteínas conteniendo apolipoproteína B, principalmente hepatocitos y enterocitos [2]. La inhibición de MTP bloquea el ensamblaje y secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo que conduce a una disminución de los niveles de lipoproteínas de baja densidad en el plasma sanguíneo (LDL) [3]. En estudios previos realizados en modelos de hepatocarcinogénesis química en ratas y ratones, se demostró un aumento en los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol, un aumento en la secreción de VLDL y un aumento en los niveles de expresión de MTP en el hígado, lo que indica que esta proteína podría tener un rol en el desarrollo del cáncer hepático [4]. En base a esto, decidimos evaluar el efecto de la inhibición de MTP mediante el uso de lomitapide sobre el desarrollo del hepatocarcinoma (HCC) en diferentes modelos experimentales.Resultados: Se estudió del efecto del tratamiento con lomitapide en un modelo in vitro en líneas celulares de HCC humano, Huh7 y HepG2. Se evaluó la sensibilidad de dichas al inhibidor de MTP mediante el ensayo de MTT y se observó una disminución de la viabilidad dependiente de la dosis. Luego, se determinó el valor de IC50 (concentración de lomitapide que inhibe el 50% del crecimiento celular): 0,81 ± 0,04 μM para Huh7 y 1,04 ± 0,12 μM para HepG2. Para evaluar el efecto del fármaco en el desarrollo tumoral in vivo, se utilizó un modelo de xenoinjertos en ratones nude. Se observó un aumento significativo del peso y el volumen de los tumores en los animales del grupo tratado con lomitapide. Es decir, se observaron efectos opuestos de lomitapide in vivo, respecto del modelo in vitro. Para entender esta aparente contradicción, y dada la influencia del microambiente tumoral en la respuesta celular a los fármacos, se volvió a evaluar la sensibilidad de las líneas celulares de HCC al inhibidor de MTP, pero esta vez, en un modelo de cocultivo con células no parenquimatosas LX2 y EA.hy926. A partir de las curvas dosis/respuesta obtenidas, los valores de IC50 a lomitapide para los cocultivos fueron 1,57 ± 0,24 μM, para Huh7, y 1,65 ± 0,28 μM, para HepG2, es decir, se observó que los cocultivos resultaron más resistentes al tratamiento respecto de los monocultivos de las líneas de HCC. Esto sugiere que algún factor soluble secretado por las células no parenquimatosas podría estar involucrado en la estimulación de las células de HCC. Por ello, obtuvimos medios condicionados de las células LX2 y EA.hy926 tratadas con lomitapide. Vimos que ambas líneas de HCC presentaron una mayor sobrevida cuando fueron incubadas con lomitapide en un medio condicionado proveniente de las células LX2 (IC50: 1,49 ± 0,19 μM para Huh7; 1,60 ± 0,32 μM para HepG2). Sin embargo, no vimos cambios evidentes en la supervivencia celular cuando las células de HCC fueron incubadas con lomitapide en medio condicionado proveniente de las células EA.hy926 (IC50: 0,92 ± 0,15 μM para Huh7; 1,10 ± 0,17 μM para HepG2).Conclusiones: Los resultados obtenidos muestran un posible rol de MTP en el desarrollo tumoral hepático. Además, evidencian la importancia del ambiente tumoral al evaluar la respuesta celular a un determinado fármaco.