APLICACIÓN DE ANÁLISIS DE COMPONENTES PRINCIPALES (PCA) Y MÉTODOS DE MODELADO MOLECULAR EN EL REPOSICIONAMIENTO DE DROGAS COMO POTENCIALES FUNGICIDAS DE USO AGRÍCOLA

MARÍA LILIANA MIRANDA SANGUINO; MARCELO JAVIER OTERO; VICTORIA RICHMOND

Rosario, Santa Fe, Argentina

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Una de las principales causas de pérdidas de cultivos alimentarios corresponde a las enfermedades de origen fúngico, además de la aparición cada vez más acelerada de líneas resistentes a los fungicidas comerciales. Por ello, la búsqueda de nuevos fungicidas continúa siendo una necesidad en el campo de investigación. En este sentido, el uso de herramientas computaciones para su desarrollo presenta las mismas ventajas que aquellas demostradas en el desarrollo de fármacos: reducción de tiempo y costos. Sumado a esto, el reposicionamiento de compuestos bioactivos aceleraría el proceso de desarrollo y aprobación de nuevos fungicidas, reduciendo los riesgos asociados con la toxicidad y los efectos secundarios, ya que la información acerca de la seguridad de estos compuestos en seres humanos y sus métodos de producción es conocida. Nos hemos propuesto así identificar a partir de una base de datos de fármacos (DrugBank), compuestos que puedan actuar como inhibidores frente a determinados blancos fúngicos que afectan algunos de los principales cultivos de interés económico en Argentina.Para la evaluación de la base de datos se calcularon diferentes descriptores moleculares utilizando el programa ChemAxom y se analizaron mediante PCA, ejecutado con el paquete R. El docking permitió ordenar a los compuestos evaluados de acuerdo con su afinidad al blanco y se realizó con AutoDock Vina. Para verificación de los resultados de docking y estudios más precisos de interacción macromolécula-compuesto orgánico, se realizaron dinámicas moleculares, empleando el programa Amber.El primer blanco que abordamos en nuestro estudio corresponde a la β-tubulina, heterodímero constitutivo de los microtúbulos, estructuras del citoesqueleto esenciales para la viabilidad fúngica. El uso de herramientas de estadística multivariada (PCA) y modelado computacional (docking y modelado molecular), nos permitió filtrar la biblioteca de fármacos y reducir el número de candidatos a un 10% de la base original. Cruzando esta base reducida con data de actividad fungicida disponible en la bibliografía fue posible identificar siete potenciales inhibidores, cuya afinidad por el blanco fue evaluada mediante estudios de dinámica molecular (DM). En todos los casos, obtuvimos una afinidad por el blanco comparable o superior a compuestos de referencia como el nocodazol u otros fungicidas usados actualmente y dirigidos a inhibir la polimerización de la β-tubulina como el carbendazim. Por todo esto consideramos reaplicar esta estrategia de búsqueda de inhibidores de otros blancos fúngicos.