Reposicionamiento del fármaco benzatropina como compuesto anti-Trypanosoma cruzi

MELISA SAYÉ; BELEN J. MACIEL; CHANTAL REIGADA; MARCOS RENGIFO; FABIO DIGIROLAMO; MARIANA R. MIRANDA; CLAUDIO A. PEREIRA

Buenos Aires

Simposio; XXI Simposio Internacional Mundo Sano; 2023

Mundo Sano

La enfermedad de Chagas, causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, afecta aproximadamente a 6 millones de personas en América Latina. En T. cruzi, la prolina puede serutilizada como fuente de carbono y energía alternativa a la glucosa, y es importante no sólo para el crecimiento sino también para la diferenciación entre estadios y la patogénesis. Hasta el momento el único transportador de prolina descrito en T. cruzi corresponde a la permeasa TcAAAP069 y en trabajos anteriores hemos reportado su interés como blanco terapéutico mediante la inhibición de su actividad y como vía de ingreso de compuestos tripanocidas. En este trabajo nos propusimos validar nuevos inhibidores de TcAAAP069 y evaluar su acción tripanocida. Se realizó una búsqueda bibliográfica para identificar compuestos que interfieran con el transporte de prolina en diversos organismos, a fin de validar in vitro nuevos inhibidores del transporte de prolina en T. cruzi. También se estudió el efecto tripanocida y se comparó con la droga de referencia, el benznidazol (BZN). Se identificó la benzatropina (BZT) como inhibidor del transportador de prolina de mamíferos PROT. Al evaluar este compuesto en T. cruzi también presentó efecto inhibidor sobre la permeasa de prolina TcAAAP069. La BZT presentó una concentración inhibitoria del 50% (IC50) del crecimiento de 26,2μM en epimastigotes, mientras que para el BZN fue de 32,5μM. Además, seobtuvo una IC50 de supervivencia de 4,7μM en tripomastigotes, similar a la del BZN, que fue de 3,6μM. La BZT es además un medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson. En este trabajo, comenzamos los estudios sobre su efecto en el transporte de prolina de T. cruzi, los cuales continuaremos para evaluar el tipo de inhibición y su especificidad. Además,demostramos el efecto tripanocida de BZT tanto en epimastigotes como tripomastigotes. Pronto evaluaremos su acción en el progreso del ciclo de vida intracelular. Expandir el rango terapéutico de un medicamento ya aprobado a través de la identificación de nuevos usos para tratar condiciones diferentes a las de su propósito original es una estrategia conocida comoreposicionamiento de fármacos. Este enfoque es altamente recomendado para el desarrollo de nuevas terapias en enfermedades desatendidas ya que permite reducir el tiempo y la inversión económica necesarios para aprobar un nuevo tratamiento.