Sensibilidad y resistencia frente a estrategias terapéuticas combinadas en cáncer de mama HER2

CASTRO GUIJARRO, ANA CARLA; FERNANDEZ-MUÑOZ, JUAN MANUEL; VANDERHOEVEN, FIORELLA; MONDACA, JOSELINA MAGALI; SANCHEZ, ANGEL MATIAS; FLAMINI, MARINA INÉS

Congreso; XX Congreso Internacional de Cancerología SAC. II Congreso SAC LACORT Cáncer en la Mujer. Buenos Aires; 2022

Introducción: El cáncer de mama (CM) se clasifica en subtipos moleculares de acuerdo a la presencia de receptores hormonales y del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). Los tumores con amplificación del receptor HER2 se caracterizan por ser agresivos y metastásicos asociándose a un mal pronóstico. Los enfoques terapéuticos actuales incluyen fármacos que bloquean la actividad HER2 como trastuzumab (Tz), trastuzumab-emtansine(TDM1) y lapatinib (Lp). Sin embargo, un problema frecuente es la aparición de resistencias, donde la enfermedad evoluciona a formas más agresivas con probabilidades bajas de recuperación. La búsqueda de marcadores que evalúen respuesta a tratamientos permitirá una mejor selección de las pacientes para las distintas opciones terapéuticas existentes. Además, un enfoque basado en combinaciones anti-HER2, podría evitar o retrasar la aparición de resistencias.Objetivo: Identificar marcadores predictivos de respuesta terapéutica y evaluar el efecto de la combinación Tz/TDM1+Lp en la inhibición de la progresión tumoral.Metodología: Herramientas bioinformáticas fueron empleadas en el análisis de bases de datos públicas. A partir de líneas celulares de CM HER2+, en modelos 2D y 3D, se realizaron ensayos de MTT, migración, adhesión, western blots e inmunofluorescencia.Resultados: Identificamos genes involucrados en la motilidad celular, diferencialmente expresados en células sensibles vs. resistentes a Tz/TDM1. Además, demostramos que la combinación Tz/TDM1+Lp induce la translocación citoplasma-núcleo de FAK, bloqueando de manera más efectiva los procesos proliferativos y pasos desencadenantes de la invasión como la adhesión y migración celular. Paralelamente, la combinación de terapias inhibe la expresión de HER2, Src, FAK y paxilina, proteínas esenciales para la diseminación metástasica.Conclusiones: Nuestros novedosos resultados permitieron identificar genes targets diferencialmente expresados en células sensibles y resistentes a Tz/TDM1, prometedores marcadores predictivos de respuesta terapéutica. Además, demostramos que la terapia combinada bloquea la capacidad del subtipo HER2+ de proliferar, adherir y migrar mediante la inhibición y relocalización de proteínas claves en estos procesos. Estos hallazgos son relevantesdesde el punto de vista clínico, ya que conocer anticipadamente la expresión basal de ciertas proteínas permite personalizar la atención médica con decisiones y tratamientos adaptados a cada paciente