ACCION DE LOS ANDROGENOS SOBRE EL METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO UTERINO. ROL DE LA METFORMINA.

EVELIN MARIEL ELIA; ALICIA BEATRIZ MOTTA

Congreso; la XXII Reunión Bienal de la Asociación Latinoamericana de Investigadores en Reproducción Humana-ALIRH; 2011

Asociacion Latinoamericana de Investigadores en Reproduccion Humana

ACCION DE LOS ANDROGENOS SOBRE EL  METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO UTERINO. ROL DE LA METFORMINA.Elia EM y Motta AB; Centro de estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFyBO), Buenos Aires, Argentina. Las mujeres con Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP) presentan disfuncionalidad uterina aún cuando la ovárica se haya reestablecido.  La Metformina (M) es un antihiperglucemiante utilizado en el tratamiento de SOP pero cuyo mecanismo de acción a nivel uterino se desconoce. Los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR) regulan la funcionalidad uterina y son activados por metabolitos del acido araquidonico (AA). Objetivo: evaluar el metabolismo del AA uterino en un modelo de SOP murino y el alcance del tratamiento con  M. Se indujo SOP en ratones hembras prepúberes BALB/c con dehidroepiandrosterona sc. (DHEA: 60 mg/Kg peso, 0.1 ml aceite) por 20 días. Otro grupo recibió oralmente M (500 mg/Kg peso, 0.1 ml agua) junto con DHEA y los controles recibieron vehículo, n=8 ratones/grupo.La expresión proteica  de las enzimas responsables de la síntesis de ligandos endógenos de PPAR gama; las Lipoxigenasas (LOX) y[AM1]  de los receptores PPARg fueron evaluados por Western Blot.Se cuantificó la producción de Prostaglandinas (PG, PGE y PGF2a ) por Radioinmunoensayo y la expresión génica de la enzima responsable de la conversión de PGE en PGF2a, la 9-cetoreductasa (9CR) y de la enzima que sintetiza PGD Sintasa (PGDS) por RT-PCR. Resultados:DHEA produjo una disminución en la expresión de la 12-LOX, mientras que M previno ese efecto (C:1,009±0,039; DHEA: 0,437±0,088; DHEA+M:0,723±0,033 unidades arbitrarias (ua); p<0.05). No detectamos cambios al analizar la expresión de la 15-LOX, como tampoco de las isoformas 1 y 2 de PPARg. Se produjo una disminución en los niveles de PGE al administrar DHEA ya sea sola o junto con M (C:181297±15099; DHEA:75113±7081; DHEA+M:67744±5719 pg/mg tejido; p < 0.01) y un aumento en  la de PGF2a que fue normalizado al administrar M (C: 236789±6436; DHEA:323320±12437; DHEA+M:234000±4932 pg/mg tejido; p<0.001).  Detectamos un aumento en la expresión de 9CR al tratar con DHEA, que fue prevenido al tratar conjuntamente con M (C:0,990±0,092; DHEA:1,728±0,065; DHEA+M: 1,030±0,029 ua; p<0.001). Al evaluar la expresión de la PGDS, encontramos una disminución al tratar con DHEA ya sea solo o junto con M (C:1,03±0,25; DHEA:0,04±0,04; DHEA+M:0,09±0,04 ua; p<0.001). Conclusiones: el hiperandrogenismo provoca, en el útero murino, alteraciones en el metabolismo del AA y la disminución en la activación de la cascada de señal disparada por PPARg debido a la disminución del ligando endógeno; efectos que podrían ser responsables, al menos parcialmente, de los problemas implantatorios y/o de los abortos recurrentes descriptos en SOP. Además, esto podría ser una de las causas por las cuales, en la clínica, al tratar a pacientes SOP con la combinación de M con Rosiglitazona (ligando sintético de PPARg) se obtienen mejores resultados comparados con los obtenidos al administrar M como monoterapia.