Dispersiones sólidas como estrategia para incrementar la solubilidad de Ivermectina

MEZZANO, BELÉN ALEJANDRA; LONGHI, MARCELA RAQUEL; GARNERO, CLAUDIA

Guatemala

Congreso; Simposio Iberoamericano en línea - COIFFA 2022 - UNA SALUD GLOBAL Y SOSTENIBILIDAD.; 2022

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades infecciosas desatendidas afectan de manera desproporcionada a comunidades que viven en zonas vulnerables y suponen un obstáculo para su desarrollo social y económico. Sin embargo, este grupo de enfermedades se pueden prevenir, controlar y erradicar mediante medidas de salud pública (OPS, 2016). Ivermectina (IVM) es un agente antiparasitario con amplio espectro de actividad contra ectoparásitos y endoparásitos. Es el fármaco de elección para el tratamiento de dos tipos de enfermedades infecciosas desatendidas, la oncocercosis y la filariasis linfática (Victoria A, 2010; Ashour, 2019; Fent, 2014). A pesar de su amplio uso en medicina humana y veterinaria, pertenece a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutico. En otras palabras, esta droga se caracteriza por tener buena permeabilidad, pero su uso se ve limitado debido a su escasa solubilidad acuosa (Camargo et al., 2012). Esto se traduce en una respuesta terapéutica impredecible causada por su baja y errática biodisponibilidad oral (González Canga et al., 2008). En la actualidad se utilizan diferentes estrategias para obtener sistemas farmacéuticos innovadores que permitan mejorar estas propiedades desfavorables. Una alternativa empleada para lograr este objetivo es la síntesis de dispersiones sólidas (DS). Estos sistemas consisten en una matriz inerte en estado sólido, con uno o más ingredientes activos dispersos (Simonazzi et al., 2018). Las DS se caracterizan por presentar mejor grado de humectabilidad, mayor nivel de porosidad y un tamaño de partícula reducido. Estos aspectos permiten una disolución casi inmediata del fármaco, y en consecuencia una rápida absorción al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal (Cid et al., 2019) En este contexto, se planteó como objetivo evaluar el efecto de sistemas multicomponentes obtenidos con diferentes polímeros y desarrollar dispersiones sólidas que permitan revertir la escasa solubilidad acuosa de Ivermectina, mejorando su desempeño biofarmacéutico. METODOLOGÍA: Se evaluó el efecto de sistemas multicomponentes binarios y ternarios sobre la solubilidad acuosa de IVM, los que se obtuvieron empleando diferentes concentraciones de Poloxamer 407 (P407), Polivinilpirrolidona k90 (PVP-k90), Polivinilpirrolidona k30 (PVP-k30) y Polietilenglicol 8000 (PEG 8000). Se seleccionó P407 como el excipiente para la síntesis de dispersiones sólidas por el método de fusión. En una primera instancia se obtuvieron los sistemas combinando IVM y P407 con enfriamiento a 0° y 25°, y se recolectaron las muestras que atravesaron una malla de 150 micras. Luego de analizar los resultados obtenidos en estudios de caracterización, se ajustaron diferentes variables de síntesis. Se prepararon DS en una relación 1:1 y 1:2 p/p, con enfriamiento durante 2 horas a temperaturas de 0°C y 8,4°C. Además, para lograr un mayor control del tamaño de partículas, se recolectaron los sólidos retenidos entre tamices de 150 y 106 micras. Por último, se determinó la solubilidad de las DS obtenidas en ambas instancias, y se evaluó el tamaño de partícula e índice de polidispersidad de las DS sintetizadas en la segunda etapa con la técnica de dispersión de luz dinámica (DLS). RESULTADOS: Los estudios de solubilidad evidenciaron que el sistema binario con el polímero P407 al 1% p/v produce el mayor incremento en la solubilidad de IVM. A pesar que los sistemas ternarios con P407 1% p/v y PVP k-30 5% p/v demostraron un aumento significativo en la solubilidad, estos no logran superar al valor alcanzado con el sistema binario IVM:P407. A partir de los resultados de estos estudios se seleccionó P407 como el excipiente más prometedor para la preparación de DS. Los ensayos de solubilidad de las DS de IVM y P407 1:1 p/p evidenciaron que el aumento de la concentración de P407 resuspendido (0,33% p/v, 1% p/v y 1,5% p/v) produce un incremento de la solubilidad de saturación. A partir de estos datos, se determinó la solubilidad de las DS obtenidas mediante resuspensión al 1,5% p/v de P407. Se observó un incremento significativo de solubilidad para todos los sistemas obtenidos. En particular, las DS 1:1 p/p lograron la mayor capacidad solubilizante cuando se enfrían a 8,4°C, mientras que las DS 1:2 p/p alcanzaron mayor solubilidad con enfriamiento a 0°C. Posteriormente, se separaron e identificaron las poblaciones sólidas presentes en las DS mediante DLS, luego de centrifugar las muestras resuspendidas en agua. Se observó un tamaño de partícula entre 43 a 46 nm en los sobrenadantes, y de 532 a 875 nm en los pellets resuspendidos. Además, estos últimos mostraron mayor grado de polidispersidad (PDI≥0,5). Sin embargo, dado que el sobrenadante y la resuspención obtenida del pellet provienen de la misma muestra sólida de la DS, es posible sugerir que la DS original es polidispersa. CONCLUSIONES: Se evidenció que los sistemas multicomponentes binarios y ternarios con diferentes polímeros son capaces de aumentar la solubilidad de IVM. Se destacó el sistema IVM: P407 al 1% p/v con un incremento de 834 veces respecto a la solubilidad del fármaco libre. Por otro lado, los sistemas ternarios con los excipientes P407 1% p/v y PVP k-30 5% lograron un resultado similar, aunque no superior al obtenido por el sistema binario con P407 al 1% p/v. En consecuencia, se demostró la ausencia de un efecto sinérgico entre estos polímeros. Todas las DS obtenidas empleando P407demostraron un efecto solubilizante significativo que podría atribuirse al tamaño nanométrico de sus partículas. En particular, la DS resuspendida con P407 al 1,5% p/v logró el mayor incremento en la solubilidad del fármaco. En conclusión, las DS IVM:P407 se presentan como candidatos prometedores para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas orales de IVM con propiedades biofarmacéuticas optimizadas. REFERENCIAS: Ashour, D. S. (2019). Ivermectin: From theory to clinical application. International Journal of Antimicrobial Agents, 54(2), 134-142. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2019.05.003 Camargo, J. A., Sapin, A., Nouvel, C., Daloz, D., Leonard, M., Bonneaux, F., Six, J. L. y Maincent, P. (2012). Injectable PLA-based in situ forming implants for controlled release of Ivermectin a BCS Class II drug: solvent selection based on physico-chemical characterization. Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(1), 146-155. Cid, A. G., Simonazzi, A., Palma, S. D. y Bermúdez, J. M. (2019). Solid dispersion technology as a strategy to improve the bioavailability of poorly soluble drugs. Therapeutic Delivery, 10(6), 363-382. https://doi.org/10.4155/tde-2019-0007 Fent, G. (2014). Avermectin. Encyclopedia of Toxicology, 342-344. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-386454-3.00099-3 González Canga, A., Sahagún Prieto, A. M., Diez Liébana, M. J., Fernández Martínez, N., Sierra Vega, M. & García Vieitez, J. J. (2008, 25 enero). The Pharmacokinetics and Interactions of Ivermectin in Humans—A Mini-review. The AAPS Journal, 10(1), 42-46. https://doi.org/10.1208/s12248-007-9000-9Simonazzi, A., Davies, C., Cid, A. G., Gonzo, E., Parada, L. y Bermúdez, J. M. (2018). Preparation and Characterization of Poloxamer 407 Solid Dispersions as an Alternative Strategy to Improve Benznidazole Bioperformance. Journal of Pharmaceutical Sciences, 107(11), 2829-2Organización Panamericana de la Salud. (2016). Enfermedades infecciosas desatendidas en las américas: historias de éxito e innovación para llegar a los más necesitados. Washington, D.C. https://www.paho.org/es/documentos/enfermedades-infecciosas-desatendidas-americas-historias-exito-e-innovacion-para-0 Victoria, A. (2010). Ivermectina: Sus Múltiples Usos, Seguridad y Toxicidad. Revista Chilena Dermatológica, Educación Médica Continua. 26 (4), pp. 358-368.836. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.06.027