“Efecto de drogas antimaláricas sobre el receptor nicotínico alfa9alfa10

BALLESTERO JA; PLAZAS PV; TARANDA J; ELGOYHEN AB

Vaquerías, Córdoba, Argentina

Taller; VI Taller de Neurociencias; 2004

TALLER ARGENTINO DE NEUROCIENCIAS

El órgano de Corti, el epitelio neurosensitivo de la cóclea, contiene células ciliadas,   que en los mamíferos se dividen en internas (CCI) y externas (CCE). Las CCIs son los fonorreceptores, y las CCEs funcionan como un amplificador coclear. Las CCEs reciben una innervación colinérgica eferente y se ha propuesto que las subunidades a9 y a10 conforman el receptor nicotínico (nAChR) involucrado en dicha sinapsis. La ototoxicidad es un efecto secundario producido por numerosas drogas de uso clínico. La misma se puede presentar en forma aguda o crónica. Entre estas drogas ototóxicas se cuentan algunos antimaláricos de uso general como quinina, quinidina y cloroquina. Trabajos anteriores, sugieren que tanto el efecto agudo como el crónico de algunas drogas ototóxicas podría estar relacionado a su interacción con los distintos componentes de la inervación olivococlear eferente a las CCE. El objetivo del presente trabajo fue caracterizar la interacción de quinina,  quinidina y cloroquina con el nAChR a9a10 expresado en forma heteróloga en ovocitos de Xenopus laevis. Para esto se midieron las corrientes evocadas por acetilcolina en ovocitos inyectados con ARNc de las subunidades a9 y a10 mediante la técnica de fijación de voltaje con dos microelectrodos en presencia y ausencia de las drogas en estudio. Tanto quinina como su enantiómero, quinidina, actuaron como antagonistas del nAChR a9a10 con órdenes de potencia muy similares (IC50 = 0,95±0.07uM y 1.1±0.21uM respectivamente), mientras que cloroquina lo hizo con una potencia levemente mayor (IC50 = 0,43±0,05uM). El mecanismo de bloqueo para las tres drogas fue posteriormente investigado realizando curvas de desplazamiento a distintas concentraciones de antagonista y evaluando el efecto del potencial de membrana sobre la magnitud del bloqueo mediante la confección de curvas IV en presencia de distintas concentraciones de antimaláricos. Los resultados obtenidos aportan nueva información respecto a los posibles mecanismos moleculares asociados al efecto agudo de estas drogas sobre la audición.