Complejos interpolielectrolitos multiparticulados para liberación modificada de benznidazol con potencial utilidad en la Enfermedad de Chagas.

MAGI, MARIA SOL; JIMENEZ-KAIRUZ, ALVARO

Evento virtual

Simposio; Simposio Iberoamericano COIFFA - 2022 "Salud Global y Sostenibilidad"; 2022

COIFFA

INTRODUCCIÓN: Benznidazol (BNZ) es el fármaco (F) de elección para tratar la enfermedad de Chagas, una infección parasitaria considerada por la OMS como “desatendida u olvidada”. Es un F que posee baja solubilidad acuosa, lo cual limita su velocidad de disolución, resultando en una biodisponibilidad errática y alta variabilidad interindividual. Además, la intolerancia y toxicidad a nivel gastrointestinal descripta para BNZ afecta entre el 9% y algo más del 29% de los individuos tratados, siendo una las reacciones adversas más frecuentemente informadas y que conduce al abandono de la farmacoterapia. En este sentido, se propone el empleo de una plataforma tecnológica original basada en la interacción iónica entre dos polielectrolitos (PE)de carga opuesta, biocompatibles y biodegradables, para formar complejos inter PE-F multiparticulados (CIPE) como reservorios de BNZ y desarrollar una formulación de liberación retardada, principalmente para disminuir la intolerancia gástrica y mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento. OBJETIVO: Diseñar, desarrollar y caracterizar CIPE cargados con BNZ que modulen su liberación, con potencial utilidad en la enfermedad de Chagas. METODOLOGÍA: BNZ se extrajo y purificó de comprimidos comerciales Radanil ®. Se utilizaron dos PE: chitosan (CHI) y pectina (PEC), que se neutralizaron completamente entre sí. Las proporciones de grupos ionizables de estos PE se determinaron mediante titulación potenciométrica y los equivalentes de grupos amino o carboxílicos, fueron 5.68x10-3 y 6.61x10-4 Eq/g, respectivamente. Se formaron CIPE-F denominados CHI-BNZ-PEC y se incorporaron polietilenglicoles (PEGs) 1000 y 3350 en una proporción 10:90 entre sí y 1:1 respecto al CIPE-F, para lograr una dispersión sólida al calentar a 70 ± 2 °C. Luego de la fusión se dejó enfriar la masa y se extruyó manualmente utilizando una espátula de teflón a través de una malla metálica de 850-1000 µm para obtener micropartículas. Se preparó una mezcla física (MF) a fines comparativos. Se caracterizó el sistema mediante diferentes ensayos: uniformidad de BNZ en el CIPE, morfología de las partículas mediante microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalinidad por difracción de Rayos X (DRX), análisis térmico: calorimetría diferencial de barrido (DSC), propiedades de flujo de las partículas (índice de Carr y coeficiente de Hausner) y estudios de liberación en HCl 0,1 N (de cápsulas conteniendo 50mg de BZN, en Disolutor). RESULTADOS: Se obtuvieron CIPE conteniendo BNZ, mediante un procedimiento simple, robusto y sin solventes, con un rendimiento de 93±5%. La cuantificación de BNZ por espectrofotometría (λ max= 324 nm) mostró una distribución uniforme de BNZ en las multipartículas. Las imágenes de SEM mostraron una superficie porosa de éstas (escala de 500 nm) y la incorporación de BNZ al CIPE, ya que no se distinguen los cristales aciculares característicos del BNZ puro que si se perciben en la MF. El termograma de BNZ por DSC presentó la señal endotérmica intensa (190,4-191,2 °C), sin pérdida de masa en TGA, correspondiente al punto de fusión, que desaparece en el CIPEF y MF, probablemente porque el F se disolvió en el portador fundido a lo largo del ensayo. Además, en el termograma de CHI-BNZ-PEC sólo aparece una señal endotémica a 51,3–55,8°C que se puede atribuir a la fusión de los PEGs. Sin embargo, los difractogramas de RX (polvo) confirmaron que BNZ mantiene su cristalinidad intacta, lo cual es relevante en términos de estabilidad. Complementariamente, se evaluaron las propiedades reológicas de BNZ, MF y de las multipartículas que son determinantes para su formulación. Las multipartículas mostraron valores de índice de Carr y coeficiente de Hausner excelentes, demostrando propiedades de flujo significativamente mejoradas, respecto a BNZ y MF, y óptimas para su formulación en cápsulas de gelatina dura (tamaño 0) sin necesidad de excipientes adicionales. Las formulaciones conteniendo 50mg de BNZ se sometieron al ensayo de disolución (aparato 1, a 100 rpm y 900 mL de HCl 0,1 N). La formulación de CHI-BNZ-PEC multiparticulado mostró el típico perfil de disolución retardado, con un lag time mínimo de 2 h seguido de la liberación total de BNZ, mientras que una referencia de BNZ+PEGs particulado sin los PE no alcanza el 25% de BNZ disuelto a igual intervalo de tiempo. Esto evidencia que la formación de complejos CIPE multiparticulados actúan como reservorio y tienen un rol significativo sobre la velocidad de disolución de BNZ, además asociado a la porosidad de las partículas, modifica la liberación in vitro de BNZ. Se espera que estas multipartículas una vez administradas por vía peroral pasen inalteradas a intestino y BNZ sea liberado y absorbido a este nivel, reduciendo los efectos adversos gastrointestinales. CONCLUSIONES: Se obtuvieron sistemas multiparticulados empleando PEGs como polímeros fundibles con capacidad de ser moldeados e incorporar los complejos CHI-BZ-PEC. BNZ fue cargado en proporciones apropiadas para su dosificación y mostró propiedades fisicoquímicas y farmacotécnicas optimizadas para la formulación de BNZ. La incorporación de BNZ en multipartículas de CIPE mostró propiedades de disolución modificada y retardada. Las características innovadoras descriptas para esta formulación son alentadoras para el diseño de alternativas farmacoterapéuticas para mejorar el tratamiento de la enfermedad de Chagas y la adherencia de los pacientes al mismo.